Dramatic Response of Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma to Nivolumab Combined with Anlotinib: A Case Report

Abstract

Pulmonaal sarcomatoïd carcinoom (PSC) is een zeldzaam subtype van niet-kleincellige longkanker, dat resistent is tegen de conventionele chemotherapie en radiotherapie met een slechte prognose. Beperkte case reports hebben een goede respons op immunotherapie aangetoond bij PSC patiënten met een hoge PD-L1 expressie in het algemeen. Hier melden wij een geval van snel recidief van PSC tijdens postoperatieve adjuvante chemotherapie bij een 62-jarige man, ex-roker. De patiënt had hoge PD-L1 expressie (tumor proportie score: 90%) en KRAS exon 2 mutatie. Nivolumab gecombineerd met anlotinib werd synchroon toegediend. De klinische symptomen verminderden geleidelijk en de evaluatie van de respons op beeldvorming toonde een gedeeltelijke respons na 8 weken. Deze casus suggereert dat immunotherapie in combinatie met het antiangiogene middel anlotinib een potentieel veelbelovende strategie kan zijn voor de behandeling van PSC-patiënten.

© 2020 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Inleiding

Pulmonaal sarcomatoïd carcinoom (PSC) is een zeldzaam en agressief subtype van slecht gedifferentieerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) dat minder dan 1% van de primaire longkankers vertegenwoordigt. PSC heeft een grotere kans op herval na radicale chirurgie en is meestal resistent tegen conventionele chemotherapie en radiotherapie met een slechte prognose. De mediane overall survival (OS) van chirurgisch geresecteerde PSC was significant korter dan die van gelijktijdig chirurgisch geresecteerde NSCLC (24 vs. 42 maanden) . En voor gevorderde of metastatische PSC die eerstelijns chemotherapie kregen, was de mediane progressievrije overleving en OS 2 en 6,3 maanden.

Hoewel klinisch beschikbare moleculaire doelwitten zoals EGFR-mutatie, ALK-herrangschikking, en MET exon 14-mutatie zijn gemeld om te reageren op overeenkomstige doelgerichte therapie, is de prevalentie van het totale driver-gen waarop de beschikbare doelgerichte geneesmiddelen zijn gericht, relatief laag bij PSC-patiënten. Immunotherapie met immuuncheckpointremmers (ICI’s) is het aanbevolen therapeutische schema in NSCLC dat een beter overlevingsvoordeel laat zien. Vanwege de hoge PD-L1 expressie en tumormutatiebelasting in het algemeen, is de succesvolle behandeling van immunotherapie bij PSC patiënten in een beperkt aantal case reports gerapporteerd. Bovendien hebben sommige klinische studies bemoedigende antitumoractiviteit van immunotherapie in combinatie met antiangiogene therapie aangetoond . En in de 2019 World Conference on Lung Cancer (WCLC) toonden voorlopige resultaten van een fase I klinische studie aan dat de objectieve respons (ORR) 72,7% was bij 22 NSCLC-patiënten die een eerstelijnsbehandeling kregen van immunotherapie met sintilimab gecombineerd met oraal antiangiogeen middel anlotinib.

In de huidige studie rapporteren wij de succesvolle behandeling van een PSC-patiënt met nivolumab gecombineerd met anlotinib.

Case Report

Een 62-jarige man met een rookgeschiedenis van 30 jaar werd in december 2018 opgenomen in een lokale medische instelling vanwege de symptomen van hoest en hemoptoë. Na volledige inspectie en evaluatie werden een linker totale pneumonectomie, gedeeltelijke pericardiectomie en lymfeklierdissectie uitgevoerd via thoracoscoop. Hij werd gediagnosticeerd als PSC (pT4N1M0 stadium IIIA) na de operatie. De longkanker-gerelateerde gentest via next-generation sequencing toonde een KRAS exon 2-mutatie aan. Van januari tot april in 2019 werd hij behandeld met vier cycli docetaxel en cisplatine. Tijdens de periode van postoperatieve adjuvante chemotherapie vond hij in februari één subcutane nodule die geleidelijk toenam in de linkerbovenachterarm, wat resulteerde in oedeem en pijn van de totale linkerbovenarm. Vervolgens vond hij in mei opnieuw een pijnloze onderhuidse knobbel in de onderbuik. Excisiebiopsie van de subcutane knobbel in de linkerbovenarm en naaldbiopsie van de abdominale subcutane knobbel toonden beide sarcomatoïd carcinoom.

In juni 2019 werd hij verwezen naar het ziekenhuis waar ik werk voor verdere behandeling. PD-L1 expressie had een tumor proportion score (TPS) van 90% met behulp van het anti-PD-L1 antilichaam kloon 22C3. Beeldvormend onderzoek toonde een lokaal recidief in de thorax en meerdere verre metastasen in het hilumgebied, retroperitoneum, mesenterium, buikwand, enzovoort (Fig. 1A-D). Sinds juni werd hij behandeld met nivolumab (180 mg, q2w) en anlotinib (12 mg p.o. qd, dagen 1-14, 21 dagen als een cyclus). Een partiële respons (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ver. 1.1) werd 8 weken na de eerste combinatietherapie bevestigd door computertomografie (Fig. 1E-H). Ondertussen waren buikpijn en oedeem en pijn van de linker bovenarm verlicht. De subcutane nodule regresseerde bijna. Maar hij staakte de behandeling van anlotinib in november 2019 vanwege milde orale mucositis. Nu zette hij de immunotherapie met nivolumab volgens schema voort.

Discussie

Volgens de huidige 2015 WHO classificatie, PSC gedefinieerd als een slecht gedifferentieerd NSCLC met ten minste 10% spindelcellen en/of reuscellen of een carcinoom met uitsluitend spindel- en reuscellen, dat vijf histologische subtypes kent, waaronder pleomorf carcinoom, spindelcelcarcinoom, reuscelcarcinoom, carcinosarcoom, en blastoma . PSC komt vaker voor bij huidige of voormalige mannelijke rokers.

In ons geval had de patiënt een KRAS-genmutatie. Enkele eerdere studies hebben het mutatieprofiel van PSC geanalyseerd met behulp van high-throughput sequencing technologie. Fallet et al. vonden de meest frequente mutaties KRAS (27,2%), EGFR (22,2%), en TP53 (22,2%) na het testen van chirurgische biopten van 81 patiënten. Bovendien ontdekten Lococo et al. dat 55% van de in totaal 49 patiënten TP53-mutaties hadden en 39% KRAS-mutaties. Ondanks het beperkte aantal gevallen en het verschillende sequentie panel, komen de mutaties in TP53 en KRAS veel voor bij PSC patiënten en de aanwezigheid van KRAS mutaties voorspelt een slechte prognose. De huidige patiënt met KRAS mutatie herviel snel tijdens adjuvante chemotherapie wat wijst op de sterke agressiviteit. Hoewel er geen klinische therapeutische optie voor KRAS-mutatie beschikbaar is, zijn verschillende nieuwe remmers gericht tegen KRAS-mutatie nu in klinische studies, wat aangeeft dat moleculair gerichte therapie een potentiële strategie is voor KRAS-muterende PSC-patiënten in de toekomst.

In het tijdperk van immunotherapie zijn ICI’s gericht tegen PD-1/PD-L1 de standaard en preferentiële therapeutische strategie in NSCLC geweest. Bovendien is de expressie van PD-L1 in het tumorweefsel de gebruikelijke en optimale biomarker om de werkzaamheid van immunotherapie te voorspellen. Yang et al. meldden dat 36,5% van 148 PSC patiënten positief waren voor PD-L1 met een definitie van positief als TPS ≥1%. Naito et al. toonden ook aan dat ongeveer 91% van 35 PSC patiënten een positieve PD-L1 expressie hadden (TPS ≥1%) en 60% had een hoge PD-L1 expressie (TPS ≥50%). Een Franse studie toonde aan dat er slechts 1 negatief was voor PD-L1 expressie (TPS ≤5%) in 19 beschikbare PSC monsters. Ondertussen was de tumormutatielast (TMB), een andere voorspellende biomarker, hoog in 7/8 PSC-patiënten (TMB ≥10 mutaties/megabase). Tumor-infiltrerende lymfocyten in de tumor micro-omgeving beïnvloeden ook de respons op immunotherapie. Vieira et al. toonden aan dat de infiltratie van immuuncellen, waaronder CD3+ T-cellen en CD163+ macrofagen, hoger was in PSC dan in NSCLC. Bovendien toonde deze studie aan dat PD-L1 expressie van PSC hoger was dan die van NSCLC (53 vs. 20% van de gevallen). Maar de prevalentie van PD-L1 expressie kon oplopen tot 56% met een ≥1% cutoff in 731 NSCLC patiënten . De verscheidenheid van PD-L1 expressie in verschillende studies zou kunnen worden toegeschreven aan verschillende antilichaam klonen en drempels van positiviteit en tumor heterogeniteit. De PD-L1 expressie in onze casus was zeer hoog (TPS = 90%).

Tijdens de periode van conventionele chemoradiotherapie toonde een studie met gebruikmaking van de National Cancer Data Base aan dat patiënten met PSC inferieure overlevingsresultaten hebben in vergelijking met andere subtypes van NSCLC . In deze grote database was de mediane OS 16,9 maanden in stadium I-II PSC, 5,8 maanden in stadium III, en 5,4 maanden in stadium IV. Maneenil et al. toonden ook aan dat de mediane OS van 127 geanalyseerde PSC-patiënten met stadium I tot IV 9,9 maanden was, onder wie 25 patiënten palliatieve chemotherapie kregen met een ORR van 8%. Uit deze vroege studies blijkt dat PSC resistent is tegen chemotherapie met een slechte prognose. Maar voor de PSC patiënten met een negatief driver gen, waartegen de beschikbare klinische medicijnen gericht zijn, hebben beperkte case reports een succesvolle behandeling en lange termijn respons met ICIs laten zien, ondanks de zeldzaamheid van PSC. In een studie van 37 PSC patiënten met immunotherapie in de tweede lijn of daarna, was de ORR 40,5% en de mediane OS 12,7 maanden. Maar een derde van de patiënten, waaronder een subgroep met hoge PD-L1 expressie of KRAS mutatie, vertoonde vroege progressie binnen 2 maanden. In dit geval werd, op basis van immunotherapie met nivolumab, anlotinib synchroon toegediend. VEGFR signalering zou de immuunrespons kunnen moduleren door vermindering van tumor T-cel infiltratie en toename van suppressieve immuuncellen zoals regulatoire cellen en myeloïde afgeleide suppressorcellen, uiteindelijk leidend tot de immuunonderdrukkende tumor micro-omgeving. Anlotinib als een nieuw multitarget antiangiogeen middel dat voornamelijk gericht is tegen VEGFR, EGFR en PDGFR, is door de Chinese Food and Drug Administration goedgekeurd voor de derdelijnsbehandeling van gevorderd NSCLC. Daarom zou anlotinib in combinatie met immunotherapie synergetisch kunnen werken op de tumor en de werkzaamheid van patiënten kunnen verbeteren. Alleen in ons geval had de PSC-patiënt die een combinatiebehandeling kreeg een vroege gedeeltelijke respons die tot nu toe aanhield.

Conclusies

In conclusie, voor zover wij weten, is dit het eerste rapport dat de goede respons aantoont op de behandeling van nivolumab gecombineerd met anlotinib in PSC. Immunotherapie gecombineerd met het antiangiogene middel anlotinib kan een potentieel veelbelovende strategie zijn voor de behandeling van PSC patiënten. But further studies in more cases will be required to confirm the efficacy and safety of immunotherapy combined with anlotinib for PSC.

Statement of Ethics

The patient provided consent of the use of information for publication.

Disclosure Statement

The authors report no conflicts of interest in this work.

Funding Sources

No funding sources.

Author Contributions

Caibao Jin was responsible for writing the manuscript. Bin Yang mainly participated in manuscript revision.

Author Contacts

Article / Publication Details