Genen en zwaarlijvigheid: A cause and effect relationship | Endocrinología y Nutrición (English Edition)

Inleiding

Obesitas is een complexe en multifactoriële chronische ziekte die wordt gekenmerkt door overmatige vetophoping in het lichaam. Obesitas is een van de belangrijkste endocrien-metabole aandoeningen voor de volksgezondheid en ligt aan de basis van een groot aantal ziekten, waaronder diabetes mellitus type 2, hart- en vaatziekten, het metabool syndroom en bepaalde vormen van kanker.1-6 Ondanks de bekende invloed van milieufactoren op de ontwikkeling van obesitas,2 hebben veel studies het belang van de genetische component in deze aandoening aangetoond.7-10 In dit verband hebben gegevens van een grote meta-analyse aangetoond dat ongeveer 50-70% van de veranderingen in de body mass index (BMI) toe te schrijven zijn aan genetische verschillen die inherent zijn aan elk subject.11 Op grond hiervan wordt interactie met het milieu bij subjecten met obesitasgevoeligheidsgenen momenteel beschouwd als de belangrijkste oorzaak van obesitas.12 In slechts 5% van de gevallen is obesitas te wijten aan het bestaan van monogene veranderingen of aan syndromen met een lage incidentie.13

Het doel van dit overzicht was enkele epidemiologische gegevens te verstrekken, alsmede een bijgewerkt overzicht van het huidige inzicht in de genetica van menselijke zwaarlijvigheid, waarbij de resultaten van enkele recent gepubliceerde studies worden besproken.

Prevalentie van zwaarlijvigheid

Een alarmerende toename van de prevalentie van zwaarlijvigheid in de afgelopen twee decennia tot pandemische niveaus, zowel wat betreft het aantal zwaarlijvige personen als de mate van zwaarlijvigheid, heeft ertoe geleid dat de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) het de “epidemie van de 21e eeuw” heeft genoemd.

Zwaarlijvigheid is de meest voorkomende voedingsaandoening in de ontwikkelde landen. Naar schatting zijn er wereldwijd meer dan een miljard zwaarlijvige mensen. In de Verenigde Staten heeft 65% van de volwassenen en 15% van de kinderen overgewicht, en wat nog zorgwekkender is, is dat er geen trend naar een daling van deze cijfers wordt verwacht.14

Volgens de International Obesity Task Force (IOFT) komt zwaarlijvigheid in Spanje meer voor dan in Noord-Europese landen als Zweden, Denemarken, Nederland of Frankrijk, maar minder dan in het Verenigd Koninkrijk of de Verenigde Staten.14 Zo wordt de prevalentie van zwaarlijvigheid onder de Spaanse bevolking van 25-60 jaar op 14,5% geschat, en is deze bij vrouwen (15,75%) beduidend hoger dan bij mannen (13,9%). Slechts 0,5% van de Spaanse bevolking heeft morbide obesitas, wat ook vaker voorkomt bij vrouwen. Negenendertig procent van de bevolking, 45% van de mannen en 32% van de vrouwen, heeft overgewicht.14

Aan de andere kant is de prevalentie van obesitas bij kinderen alarmerend toegenomen, zowel in ontwikkelde als in ontwikkelingslanden. In de Spaanse zuigelingen- en jeugdpopulatie (2-24 jaar) werden de prevalentiecijfers van obesitas en overgewicht geschat op respectievelijk 13,9% en 12,4% op basis van gegevens van het ENKID-onderzoek (1998-2000).15 Wat het geslacht betreft, kwam obesitas vaker voor bij mannen (15,6%) dan bij vrouwen (12,0%). In Zuid-Spanje, en met name in de provincie Granada, werd in een epidemiologische studie die werd uitgevoerd door González et al.16 bij een populatie van 977 schoolkinderen en adolescenten een prevalentie van overgewicht van 23,01% bij meisjes en 20,81% bij jongens gevonden. De prevalentie van obesitas bedroeg 12,70% bij meisjes en 4,98% bij jongens. Bovendien schatte deze studie de prevalentie van systolische arteriële hypertensie op 9% bij mannen en 5% bij vrouwen. Deze waarden zijn veel hoger dan die welke in 2000 door de ENKID-studie werden gerapporteerd, en tonen dus een stijgende trend in de tijd aan.

Genenen die mogelijk betrokken zijn bij de ontwikkeling van obesitas

Obesitas is een complexe aandoening omdat zij het resultaat is van de interactie van meerdere genen met de omgeving.17 Genen die betrokken zijn bij de etiologie van obesitas zijn onder meer genen die coderen voor peptiden die bedoeld zijn om honger- en verzadigingssignalen door te geven, genen die betrokken zijn bij de groei en differentiatie van adipocyten, en genen die betrokken zijn bij de controle van het energieverbruik.18 In het zevende overzicht van de menselijke obesitaskaart, waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens die tot oktober 2000 waren verzameld, werden 47 gevallen van monogene obesitas, 24 gevallen van Mendeliaanse veranderingen, en 115 verschillende loci die bij polygene obesitas betrokken kunnen zijn, gerapporteerd. De obesitaskaart suggereert dus dat alle chromosomen, behalve chromosoom Y, genen hebben die betrokken zijn bij het ontstaan en de ontwikkeling van obesitas.19 Er is nu voldoende solide wetenschappelijk bewijs, geleverd door 222 studies die zijn uitgevoerd naar genen en obesitas, om te kunnen zeggen dat er 71 genen zijn die potentiële veroorzakers zijn van het ontstaan van obesitas.20 Hiervan zijn 15 genen nauw geassocieerd met het lichaamsvetvolume.21 Het is daarom vanzelfsprekend om te denken dat er niet één type obesitas is, maar verschillende typen met vergelijkbare fenotypen.22

Het is thans ook aanvaard dat mutaties in genen die betrokken zijn bij de codering en synthese van eiwitten die betrokken zijn bij de regulering van de eetlust, verantwoordelijk zijn voor pathologische veranderingen die gepaard gaan met de ontwikkeling van obesitas.23 Gene mutations which, in turn, have been found to cause monogenic obesity include mutation in leptin gene, leptin receptor (LEPR), carboxypeptidase E, orexigenic agouti protein, the prohormone convertase 1 (involved in the processing of insulin and proopiomelanocortin, POMC), and POMC 6–8 itself.24 Forms of obesity resulting from mutations in the gene encoding for melanocortin receptors 3 and 4 (MC3R and MCR4) have also been reported25 (Table 1).

Another gene widely studied because of its potential implication in the development of obesity at early ages is the FTO gene.26,27 This gene is considered to induce progressive weight gain in subjects in whom it is overexpressed.28 Its expression is usually greater in the hypothalamic areas involved in the feeding process.29 Thus, expression of this gene has been shown to be modified under conditions of acute food deprivation. Wardle et al. showed a close relationship between the sensation of satiety reported by obese subjects and the degree of expression of the gene.30 In this regard, patients carrying two risk alleles had a lower satiety response (Fig. 1).

The number of genes potentially involved in the development of human obesity continues to increase. The most recent review of the obesity gene map, covering up to October 2005, reported that more than 600 genes and chromosomal regions were involved in obesity.8 Mutaties in 11 genen en 50 loci zijn direct in verband gebracht met enkele van de reeds gerapporteerde syndromen.

Aan de andere kant zijn mutaties in sommige menselijke genen die verantwoordelijk zijn voor het optreden van pleiotrope effecten in verband met morbide obesitas aandoeningen, zoals klinische manifestatie, al sinds de jaren tachtig bekend.31 Eén zo’n aandoening is het Prader-Willi syndroom, een autosomaal dominante aandoening. Zeventig procent van de patiënten met dit syndroom heeft afwijkingen in verschillende genen die zich op hun beurt op chromosoom 15 van de vader bevinden.32 Klinisch wordt dit syndroom bij kinderen gekenmerkt door het optreden van zwaarlijvigheid, spierhypotonie, mentale retardatie, hypogonadisme, cryptorchidisme, en geringe lengte gepaard gaande met kleine handen en voeten. In sommige gevallen gaat het syndroom gepaard met de aanwezigheid van niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus, evenals ketogenese en hyperglycemie. Dit syndroom vertegenwoordigt een van de meest voorkomende voorbeelden van dysmorfe obesitas bij de mens.

Het Alström-Hallgren syndroom, van autosomaal recessieve aard, wordt gekenmerkt door het optreden van neurosensore doofheid en diabetes mellitus, maar zonder polydactylie of mentale retardatie. Bij dit syndroom treedt meestal vanaf de leeftijd van twee jaar zwaarlijvigheid op, waarbij het gewicht vaak toeneemt tot waarden die 100% hoger zijn dan de normale waarden voor leeftijd en geslacht.33 Een ander kenmerkend aspect is het optreden van huidveranderingen, voornamelijk acanthosis nigricans, die het gevolg zijn van de chronische associatie tussen diabetes mellitus en een uitgesproken insulineresistentie.34

Het Cohen-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid bij kinderen van hypotonie, een mentale en puberteitsachterstand, een gotisch gehemelte, een karakteristiek facies (prominente snijtanden, verheven neuswortel, kleine kaak), en zwaarlijvigheid vanaf de leeftijd van vijf jaar.35

Bij het Carpenter syndroom ontwikkelen patiënten craniosynostose, exophthalmos, syndactylie, brachymesophalangie, en gotisch gehemelte.36

Ten slotte kent het Bardet-Bield syndroom, dat als een autosomaal recessieve aandoening wordt overgedragen, vier verschillende varianten, afhankelijk van de aangedane genen. Gemuteerde genen zijn BBS1, gelegen in chromosoom 11, BBS2, gelegen in chromosoom 16, BBS3, gelegen in chromosoom 3, en BBS4, gelegen in chromosoom 15.37 Deze unieke chromosoomverdeling van de betrokken genen verklaart de fenotypische variabiliteit van het syndroom. Klinisch zullen bij pediatrische patiënten retinitis pigmentosa, mentale retardatie, hypogonadisme en enkele vingerafwijkingen voorkomen, zoals gerapporteerd door Mykytyn et al.38 Interacties tussen veel van deze betrokken genen en van deze genen met de omgeving kunnen leiden tot een fenotypische expressie van obesitas.

Conclusies

De huidige beschikbare studies en gegevens tonen duidelijk het belang en de betrokkenheid van de genetische component bij de ontwikkeling van obesitas aan. Er moet echter worden opgemerkt dat genetische veranderingen die leiden tot de ontwikkeling van obesitas fenotypen de neiging hebben te overexpresseren als gevolg van hun interactie met omgevingsfactoren. De toekomstige behandeling van obesitasaandoeningen met een genetische component zal daarom noodzakelijkerwijs de controle omvatten van de genen die betrokken zijn bij de voedselopname en de stofwisselingsprocessen. Wat vandaag in elk geval duidelijk is, is de complexiteit van de aandoening en de noodzaak van verder onderzoek naar de etiologie en de waarschijnlijke genetische aard van obesitas.

Belangenconflicten

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.