Lumbale Degeneratieve Disc Disease: Current and Future Concepts of Diagnosis and Management

Abstract

Lage rugpijn als gevolg van degeneratieve discusziekte heeft een grote socio-economische impact op de gezondheidszorg. Traditionele concepten voor de behandeling van degeneratie van de lendenwervelschijf zijn gericht op verlichting van de symptomen door beperking van de beweging in de lendenwervelkolom, maar nieuwe behandelingsstrategieën met stamcellen, groeifactoren en gentherapie hebben de theoretische mogelijkheid om degeneratie van de lendenwervelschijf te voorkomen, vertragen of zelfs terug te draaien. Inzicht in de pathofysiologische basis van discusdegeneratie is essentieel voor de ontwikkeling van behandelingsstrategieën die zich richten op de onderliggende mechanismen van discusdegeneratie in plaats van op de symptomen van pijn in een later stadium. Dergelijke strategieën zijn idealiter gericht op het induceren van discusregeneratie of het vervangen van de gedegenereerde discus. Momenteel zijn de behandelingsmogelijkheden voor degeneratieve discusziekten echter nog steeds suboptimaal, en de ontwikkeling en uitkomsten van nieuwe behandelingsopties moeten momenteel als onvoorspelbaar worden beschouwd.

1. Inleiding

Lage rugpijn (LBP) is de meest voorkomende oorzaak van invaliditeit bij personen van 45 jaar of jonger en speelt als gevolg daarvan een grote rol in sociaal-economische overwegingen. De nationale economische verliezen als gevolg van LBP worden geschat op meer dan 100 miljard dollar per jaar en zijn voornamelijk indirect als gevolg van verminderde productiviteit. Hoewel radiografische tekenen van degeneratieve discusziekte (DDD) zijn aangetoond bij asymptomatische personen en de mate van degeneratie geenszins een marker is voor de duur of de ernst van de symptomen die met DDD gepaard gaan, zijn manieren om discusdegeneratie te beperken of zelfs discusregeneratie te induceren nog steeds wenselijke doelen bij de behandeling ervan.

Strategieën om discusdegeneratie in de lumbale wervelkolom te stoppen of terug te draaien variëren van mechanische behandelingsopties, die berusten op het traditionele concept van het verwijderen van de pijngenerator, de discus, en het elimineren van pijn door beweging te stoppen, tot meer recent opkomende en zich ontwikkelende behandelingsopties waarbij gentherapie, groeifactoren en celtransplantaties een rol spelen. De traditionele benadering van bewegingsbeperkende fusiechirurgie, die in sommige gevallen effectief kan zijn voor de behandeling van pijn, kan ook de snelheid van degeneratie in aangrenzende spinale bewegingssegmenten verhogen. Bovendien stopt deze strategie niet de progressie van de degeneratieve cascade van gebeurtenissen die tot pijn en invaliditeit leiden. Dus ondanks het onbetwistbare belang, moet lumbale fusie chirurgie als een behandeling van LBP als suboptimaal worden beschouwd, omdat het eerder het symptoom van pijn aanpakt dan de oorzaken ervan. Het moderne tijdperk van de moleculaire biologie heeft revolutionaire vooruitgang gebracht op gebieden als genomica, nanotechnologie, stamcelbiologie, gentherapie en weefselmanipulatie, die samen een enorm therapeutisch potentieel inhouden voor klinische toepassingen bij degeneratieve aandoeningen zoals DDD.

2. Pathofysiologie van discusdegeneratie

2.1. Anatomie en innervatie van de tussenwervelschijf

De tussenwervelschijf (IVD) is opgebouwd uit de nucleus pulposus (NP) centraal, de annulus fibrosus (AF) perifeer, en de kraakbenige eindplaten craniaal en caudaal bij de overgang naar de wervellichamen. Binnen de NP zorgt een overvloed aan proteoglycanen voor de absorptie van water. Deze eigenschap van de NP is essentieel voor de verwerking van axiale belastingen door het IVD. In de gezonde schijf is het meest voorkomende type collageen in de NP collageen van type II. De AF omgeeft de NP en bestaat voornamelijk uit collageen van type I.

Beschrijvingen van de innervatie van het IVD zijn al meer dan 20 jaar geleden gepubliceerd. Vertakkingen van de nervus sinuvertebralis, de spinale zenuwen, en de grijze rami communicantes worden verondersteld deel uit te maken van de neurologische basis voor discogene rugpijn. Een toename van zenuwvezels en bloedvaten in de pijnlijke schijf, die gebieden van de annulus fibrosus en nucleus pulposus bereiken die gewoonlijk aneuraal zijn in de gezonde schijf, is gerapporteerd, en een correlatie tussen deze bevindingen en de expressieniveaus van neurotrofines is gesuggereerd .

2.2. Veroudering en Degeneratie

Het proces van degeneratie is in veel opzichten vergelijkbaar met het proces van veroudering. De degeneratie van de tussenwervelschijf verloopt echter vaak sneller, waardoor DDD een aandoening is die vaak wordt aangetroffen bij patiënten op hoge leeftijd. Kwantitatieve genexpressieanalyse in een konijnenmodel suggereert dat leeftijd een unieke bijdrage levert aan het degeneratieproces in vergelijking met een door verwondingen veroorzaakt degeneratiemodel. Met toenemende leeftijd neemt het watergehalte van het IVD af en kunnen er scheuren in de NP ontstaan, die zich mogelijk uitstrekken tot in de AF, en het begin van dit proces, dat chondrosis intervertebralis wordt genoemd, kan het begin zijn van de degeneratieve vernietiging van het IVD, de endplates en de wervellichamen. DDD is een complex degeneratief proces dat te wijten is aan leeftijdsgebonden veranderingen in de moleculaire samenstelling van de schijf. Deze cascade heeft biomechanische en vaak ook klinische gevolgen die kunnen resulteren in aanzienlijke beperkingen bij de getroffen persoon.

2.3.

2.3. Genetische component van degeneratie

Een onmiskenbare genetische component van degeneratieve discusziekte wordt duidelijk als we kijken naar de resultaten van tweelingstudies en studies met muizen met een knock-out voor genen waarvan vermoed wordt dat ze een rol spelen bij discusdegeneratie. Onder de genen waarvan gesuggereerd wordt dat ze betrokken zijn bij DDD, zijn genen die coderen voor collagenen I, IX en XI, interleukine 1 (IL-1), aggrecan, de vitamine D-receptor, matrix metalloproteïnase 3 (MMP-3) en andere eiwitten. Het is algemeen bekend dat DDD gereguleerd wordt door deze en vele andere genen. Interacties tussen deze genen, die tezamen aanzienlijk bijdragen tot DDD ondanks vermoedelijk kleine individuele bijdragen, evenals gen-omgeving-interacties, zijn zeer waarschijnlijk

2.4.

2.4. Omgevingsfactoren

Veel mensen uit de praktijk denken dat omgevingsfactoren van ondergeschikt belang zijn aan de genetische component van DDD. Toch is de invloed van omgevingsfactoren op DDD verre van verwaarloosbaar en is deze uitgebreid beschreven door Williams en Sambrook in 2011 . In een meta-analyse werden de odds ratio’s voor manueel hanteren van materialen, frequent buigen of draaien, en lichaamstrillingen berekend op respectievelijk 1,51, 1,68 en 1,39 met betrekking tot DDD. Er is een bescheiden verband aangetoond tussen roken en discusdegeneratie, wat wijst op mogelijke invloeden van chemische blootstelling. Zowel tweeling- als dierstudies hebben een betrokkenheid van nicotine bij discusdegeneratie gepostuleerd, die te wijten zou kunnen zijn aan een verminderde bloedtoevoer naar de discus. Verder is een associatie gemeld van atherosclerotische laesies in de aorta en LBP, wat wijst op een mogelijk verband tussen atherosclerose en DDD.

3. Klinische presentatie

Patiënten met een lumbale discusaandoening presenteren zich vaak met een groot aantal symptomen, waaronder pijn, radiculaire symptomen en zwakte. LBP kan verergeren door houding en beweging. Flexie verergert de symptomen vaak, terwijl extensie ze verlicht. Een toename van pijn bij extensie kan wijzen op facetartropathie.

Bij het onderzoek van patiënten met vermoedelijke lumbale DDD is het belangrijk andere mogelijke bekende etiologieën voor hun pijn uit te sluiten. Abdominale pathologie zoals aorta-aneurysma’s, pancreasaandoeningen en nierstenen moeten worden uitgesloten. Verder is het noodzakelijk dat patiënten worden ondervraagd over andere symptomen zoals koorts, koude rillingen, vermoeidheid en gewichtsverlies, die op andere pathologie kunnen wijzen.

4. Diagnose

Upright röntgenfoto’s in twee vlakken zijn het eerste beeldvormende onderzoek van keuze. Zij helpen bij het uitsluiten van pathologieën zoals misvorming, fracturen of uitgezaaide kanker als onderliggende oorzaken van rugpijn en worden, vaak aangevuld met andere beeldvormende modaliteiten, geëvalueerd op tekenen van degeneratie. De bevindingen bij degeneratieve schijven omvatten vernauwing van de schijfruimte, sclerose van de eindplaat, “vacuüm”-fenomeen binnen de schijf en osteofyten. Flexie- en extensieaanzichten kunnen nuttig zijn als instabiliteit wordt vermoed.

Magnetic Resonance Imaging (MRI) is een gevoeliger beeldvormend onderzoek voor de evaluatie van degeneratieve discusaandoeningen. Bevindingen op de MRI-scan zijn onder meer vernauwing van de schijfruimte, verlies van het T2-signaal binnen de nucleus pulposus, veranderingen van de eindplaat en tekenen van inwendig discusletsel of scheuren (figuur 1). Hoge intensiteit zones (HIZ) zijn gevonden bij bijna een derde van de patiënten die MRI’s ondergingen voor lage rugpijn en zijn gebruikt als een marker voor interne discus derangement. Er zijn echter vraagtekens geplaatst bij de nauwkeurigheid en betrouwbaarheid van deze HIZ’s

Figuur 1

Schijfruimtevernauwing en degeneratieve veranderingen op het L3-L4 niveau (pijl) op sagittale T2-gewogen MRI.

Modic et al. behoorden tot de eersten die de veranderingen van de wervelkolom-eindplaat die gepaard gaan met degeneratieve discusziekte radiologisch karakteriseerden. Het Modic classificatiesysteem omvat drie typen veranderingen, en de classificatie is betrouwbaar en reproduceerbaar gebleken. Bij Type I is er een verhoogd signaal op de T2-gewogen sequentie en een verlaagde signaalintensiteit op de T1-sequenties, wat wijst op mergoedeem. Type II wordt gekenmerkt door vettige infiltratie van het merg, aangetoond door hyperintense T1- en T2-beelden. Finally, Type III demonstrates hypointense signals on T1 and T2 sequences, which corresponds to endplate sclerosis. The Modic types are summarized by Table 1.

Pfirrmann et al. further examined and characterized intervertebral disc pathology using MRI . The degree of disc degeneration were graded I through V. Grade I discs are white, and homogenous on T2 sequences. Grade II discs are white, but somewhat inhomogenous with banding. Grade III discs are grey with unclear distinction between the nucleus and annulus. Grade IV discs are inhomogenous and dark without distinction between the nucleus and annulus. Finally, Grade V discs demonstrate a collapsed disc space. The Pfirrmann grading system is depicted by Table 2.

While plain radiographs and MRI provide information regarding the health of the intervertebral segment, they do not provide any information regarding the segments impact on clinical symptoms. The use of discography has attempted to identify specific degenerated discs as pain generators . Provocative discography involves the injection of contrast dye into the nucleus. Computed tomography is used to evaluate for extravasation of dye indicating annular tears. De symptomen van de patiënt en de intradiscale druk tijdens de injectie worden ook geregistreerd. Als de pijn bij injectie vergelijkbaar is met hun rugpijn, dan wordt het discogram als concordant beschouwd. Indien de pijn bij lage druk optreedt, wordt aangenomen dat er sprake is van een symptomatische annulaire disruptie of interne ontregeling. Indien de pijn echter anders is of bij een hoge injectiedruk optreedt, wordt de test vaak als discordant beschouwd. Toch is gebleken dat lagedruk-discografie bij asymptomatische personen tot 25% vals-positief is en de discusdegeneratie kan versnellen.

5. Behandelingsstrategieën voor lumbale degeneratieve aandoeningen

5.1. Mechanische Concepten van Lumbale Disc Regeneratie

Spinale fusie chirurgie is een erkende behandelingsoptie van LBP, maar de werkzaamheid en het succes ervan blijven controversieel. Fusie kan worden bereikt met verschillende benaderingen en technieken, waaronder posterolaterale fusie, anterieure lumbale interbody fusie, en posterieure lumbale interbody fusie. Minimaal invasieve benaderingen van de lumbale wervelkolom voor interbody fusie, zoals laterale lumbale interbody fusie, hebben de laatste 5 jaar aan populariteit gewonnen.

Hoewel fusieprocedures een manier bieden om beweging tussen ruggenwervelsegmenten te elimineren, en zo discogene pijn te verlichten die geassocieerd wordt met degeneratieve veranderingen, pakken ze slechts een symptoom aan en niet de oorzaak van DDD. Bovendien bestaat er grote bezorgdheid over veranderingen in de beweging tussen aangrenzende segmenten, wat kan leiden tot de introductie van aangrenzende segmentdegeneratie. Als gevolg hiervan zijn bewegingsbehoudende procedures geïntroduceerd om veranderingen in het aangrenzende segment te helpen voorkomen. Schijfartroplastie heeft het vermeende voordeel dat de gedegenereerde tussenwervelschijf wordt verwijderd en vervangen door een prothese die beweging tussen de segmenten mogelijk maakt. Klinische studies hebben gelijkwaardige resultaten aangetoond in vergelijking met circumferentiële fusie voor de behandeling van discogene pijn. In een twee jaar durend follow-up onderzoek, vergeleken totale schijfvervanging patiënten gunstig met een artrodese controlegroep in termen van pijnverlichting en herstel, maar een mogelijke vroegtijdige bias van de patiënten ten gunste van de artroplastiegroep maakt een langere follow-up noodzakelijk en er werd bezorgdheid geuit met betrekking tot polyethyleen slijtage op lange termijn bij totale schijfvervangingen met een polyethyleen component . Bovendien zijn de vermeende voordelen van het voorkomen van ziekte van het aangrenzende segment onduidelijk en vereisen aanvullende resultaten op lange termijn.

Een andere mogelijke bewegingsbehoudende operatie omvat dynamische stabilisatie aan de achterzijde. Deze systemen omvatten de plaatsing van pedikelschroeven over een bewegingssegment, verbonden door een flexibel transplantaat. Deze apparaten zijn ontworpen om de beweging over de tussenruimte te beperken om discogene pijn te beperken. Vroege follow-up van deze techniek heeft veelbelovende resultaten aangetoond bij de behandeling van discogene rugpijn met betrekking tot verbeterde VAS en ODI scores. Studies op langere termijn hebben echter bij 29-47% van de patiënten ziekte in het aangrenzende segment aangetoond

5.2.

5.2. Cell-Based Therapies and Growth Factors in Lumbar Disc Degeneration

Whilst there are a variety of invasive, surgical options for the treatment of lumbar degenerative disc disease, recent emphasis has been directed at the reversal of disc degeneration or the replacement of the affected disc. Verschillende therapieën zijn onderzocht, waaronder biologische groeifactoren, stamcellen en gentransplantatie. Hoewel deze nieuwe therapeutische modaliteiten in het begin veelbelovende resultaten hebben laten zien met betrekking tot het omkeren van de degeneratieve cascade, zijn hun klinische effecten en resultaten op lange termijn onzeker. Het is ook onduidelijk of differentiatie van stamcellen in rijpe weefsels ertoe kan leiden dat ze immunogene markers tot expressie brengen, wat uiteindelijk kan resulteren in stamcelafstoting.

In 2002 werd Bone Morphogenetic Protein (BMP) goedgekeurd als bottransplantaatvervanger voor anterieure lumbale interbody fusie (ALIF), maar naast zijn osteo-inductieve eigenschappen heeft BMP ook enig potentieel aangetoond voor de behandeling van discusaandoeningen . Huidige studies bij mensen en dieren hebben een toename van BMP-2 en -7 in verouderende tussenwervelschijven aangetoond. Er is vastgesteld dat deze verhoging een anti-apoptotisch effect heeft op de cellen van de nucleus pulposus. Ook heeft de introductie van BMP-2 in tussenwervelschijven geleid tot een verhoogde extracellulaire matrix productie. De directe introductie van BMP in de tussenwervelschijf kan echter leiden tot mogelijke ongewenste osteogene effecten. In de afgelopen jaren is bezorgdheid ontstaan over de veiligheid van BMP-2 na meldingen van bijwerkingen die zijn toe te schrijven aan het gebruik ervan bij ALIF en het off-label gebruik ervan bij andere spinale fusies. In 2008 publiceerde de FDA een kennisgeving betreffende de volksgezondheid over mogelijk levensbedreigende complicaties bij het gebruik van BMP bij cervicale wervelkolomfusie. Tot op heden blijft de veiligheid van recombinant BMP-2 als bottransplantaatsubstituut controversieel. Recente studies hebben aangetoond dat het geneesmiddel simvastatine chondrogenese en de productie van collageen type II en aggrecan kan induceren via BMP-gemedieerde routes.

Transplantatie van stamcellen is naar voren gekomen als een andere veelbelovende behandelingsstrategie voor DDD . Recente dierstudies hebben een toename van de extracellulaire matrix aangetoond wanneer autologe, van de schijf afgeleide chondrocyten werden ingebracht in een discusdegeneratiemodel bij een hond. Bovendien heeft een recente studie bij mensen waarbij autologe chondrocyten werden ingebracht bij postdiscectomiepatiënten, geleid tot een vermindering van de pijn na 2 jaar in vergelijking met controles. Ook was er een verhoogde schijfhydratatie op de behandelde niveaus en aangrenzende niveaus zoals aangetoond door MRI-evaluatie.

Een alternatieve techniek voor chrondrocyt-transplantatie is het gebruik van adipocyte progenitorcellen. Het voordeel van deze techniek is de relatieve overvloed van adipocytair-afgeleide stamcellen in vergelijking met chondrocytaire stamcellen. In een degeneratief rattenmodel voor discusaandoeningen resulteerden getransplanteerde adipose-afgeleide stamcellen in een verhoogde productie van extracellulaire matrix, een minimaal verminderde schijfhoogte en een verbeterde hydratatie van de discus in vergelijking met controles

Een ander veelbelovend type stamcellen voor toekomstig onderzoek zijn beenmerg-afgeleide stamcellen. In vitro studies hebben aangetoond dat deze cellen een vergelijkbare chondrogene capaciteit hebben in vergelijking met nucleu-pulposus-afgeleide cellen. In vivo studies zijn echter nodig om hun potentiële werkzaamheid te bevestigen, en elke strategie waarbij nieuwe cellen in de menselijke tussenwervelschijf worden ingebracht om regeneratie te induceren zou rekening moeten houden met de toegenomen vraag naar voedingsstoffen door het toenemend aantal cellen of de toegenomen activiteit van eerder aanwezige cellen.

5.3. Gentherapie bij degeneratie van de lendenwervelschijf

Het omzetten van genen die de degeneratie van de tussenwervelschijf kunnen tegengaan of zelfs de regeneratie van de tussenwervelschijf kunnen induceren is een concept dat onlangs door onderzoekers op DDD is toegepast. Deze strategie vereist de identificatie van relevante genen die een rol spelen in de cascade van schijfdegeneratie, alsmede manieren om deze potentieel therapeutische genen in schijfcellen af te leveren. Dit kan worden bereikt met zogenaamde genvectorsystemen, die een verscheidenheid van virale en, meer recent, niet-virale vectoren omvatten. Veiligheidskwesties staan op het spel bij het gebruik van vectoren, en afwezigheid van nadelige effecten is van het grootste belang voor elk vectorsysteem.

Eerdere studies gebruikten virale vectoren om markergenen af te leveren in schijven in vitro en in vivo . Het eerste gen met mogelijk gunstige effecten op discusdegeneratie dat experimenteel werd toegediend aan het IVD in een diermodel was TGF-β1 . Een soortgelijke aanpak van initiële transductie van een marker-gen werd gevolgd door Moon et al. om genen af te leveren aan menselijke IVD-cellen

Daarnaast zijn andere groeifactoren , remmers van metalloproteïnasen , en ook een transcriptiefactor, Sox-9 , in overweging genomen als mogelijke doelwitten voor gentherapie voor DDD. Na de identificatie van ADAMTS5 als een factor die bijdraagt tot de afbraak van kraakbeen in een muismodel, werd ADAMTS5 small interference RNA met succes gebruikt in een konijnmodel om de afbraak van NP-weefsel te onderdrukken. Een gelijkaardige benadering werd gebruikt om caspase 3, een belangrijke uitvoerder van apoptose, aan te pakken in een konijnenmodel. Toekomstige in vivo studies die de theoretische voordelen van een van deze gentherapiebenaderingen koppelen aan situaties die zich mogelijk in de klinische praktijk voordoen, zijn wenselijk en omvatten het langetermijnperspectief van de toepassing van gentherapie als een strategie om het onderliggende mechanisme van schijfdegeneratie te behandelen.

5.4. Samenvatting

Degeneratieve lumbale discusaandoeningen en de daaruit voortvloeiende lage rugpijn hebben een grote socio-economische impact op het gezondheidszorgsysteem. Schijfdegeneratie is een multifactorieel verschijnsel met een sterke genetische component. Leeftijd en omgevingsfactoren dragen bij tot het degeneratieve proces. Terwijl de huidige strategieën gericht zijn op het verwijderen van de pijngenerator door middel van chirurgie, zijn toekomstige, opkomende modaliteiten gericht op het omkeren van de degeneratieve cascade door middel van het gebruik van biologische geneesmiddelen en genmodificatie. Vooruitgang op gebieden als genomica, nanotechnologie, stamcelbiologie, gentherapie en weefselmanipulatie heeft een enorm therapeutisch potentieel voor klinische toepassingen bij degeneratieve aandoeningen zoals DDD, maar nieuwe behandelingsstrategieën voor degeneratie van de lumbale tussenwervelschijf moeten verder worden geëvalueerd in preklinische en klinische proeven.