Survival in Primary Pulmonary Hypertension

In 1980 werd door de National Institutes of Health (NIH) een register voor primaire pulmonale hypertensie (PPH) opgezet waarin de klinische kenmerken van de ziekte en de natuurlijke geschiedenis ervan over een periode van 5 jaar werden beschreven.1 De mediane overleving bedroeg 2,8 jaar, met overlevingspercentages van 68%, 48% en 34% na respectievelijk 1, 3 en 5 jaar. Op basis van de gegevens van dit register werd een vergelijking ontwikkeld waarin de pulmonale arteriedruk, de rechteratriumdruk en de hartindex werden opgenomen om de overleving te voorspellen.2

Tien jaar na de afsluiting van het NIH-register werd intraveneus epoprostenol (Flolan, Glaxo-SmithKline) de eerste door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde behandeling voor gevorderd PPH. Epoprostenol heeft antitrombotische eigenschappen die verband houden met zijn effect op bloedplaatjes, is een krachtige vaatverwijderaar van zowel de systemische als de pulmonale slagaders, en heeft positieve inotrope eigenschappen.3 Vroege studies wezen uit dat intraveneus epoprostenol, wanneer het op korte termijn wordt toegediend, een consistentere vaatverwijdende werking heeft dan calciumkanaalblokkers. De eerste gerandomiseerde klinische studie bij PPH toonde aan dat epoprostenol de kwaliteit van leven, de hemodynamiek, de inspanningstolerantie en de overleving over een periode van 12 weken verbeterde.4 Epoprostenol is de standaardbehandeling geworden voor patiënten met gevorderd PPH.

Het effect van epoprostenol op de natuurlijke geschiedenis van PPH is niet volledig gekarakteriseerd. Het blijft onbekend of epoprostenol het ziekteproces beïnvloedt of slechts tijdelijke klinische verbetering geeft. Het doel van deze studie was om de langetermijneffecten van epoprostenol op de overleving bij PPH te evalueren en om factoren te identificeren die de uitkomst kunnen voorspellen.

Methoden

Het Rush Heart Institute, Center for Pulmonary Heart Disease, heeft een aangepaste patiëntendatabase ontwikkeld om specifieke variabelen te verzamelen van elke patiënt die met epoprostenol wordt behandeld. Deze studie omvatte opeenvolgende patiënten met PPH die tussen 1 november 1991 en 31 december 2001 met epoprostenol werden behandeld. De diagnose PPH werd vastgesteld volgens de criteria van het NIH-register voor PPH.1 Alle patiënten waren New York Heart Association functionele klasse (FC) III en IV ondanks optimale medische therapie. Klinische gegevens, de resultaten van inspanningstesten, en hartkatheterisaties die werden uitgevoerd voor klinische beoordeling werden uit de medische dossiers van de patiënten gehaald. Dit register werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van Rush-Presbyterian-St Luke’s Medical Center.

Treadmill inspanningstesten werden uitgevoerd volgens een Naughton-Balke protocol. Rust hemodynamica, systemische en pulmonale arteriële zuurstofsaturatie, en cardiale output werden gemeten bij alle patiënten. In de meeste gevallen werd de hemodynamische respons op intraveneuze adenosine challenge gemeten volgens een vastgesteld protocol.5 Patiënten die op adenosine reageerden met een daling van de gemiddelde pulmonale arteriedruk tot <30 mm Hg werden behandeld met calciumkanaalblokkers. De patiënten die in deze studie werden opgenomen, waren dus per definitie ofwel degenen die eerder met calciumkanaalblokkers waren behandeld en geen verbetering vertoonden, ofwel degenen bij wie de acute respons op vasodilatatoruitdaging beperkt was in de mate dat dit falen van chronische calciumblokkertherapie zou voorspellen.

Epoprostenoltherapie werd gestart na het inbrengen van een Hickman katheter in een subclavische of halsader en werd continu toegediend met behulp van een draagbare infusiepomp (CADD 1 Model 5100HF, Pharmacia Deltec). Epoprostenol werd gestart met een dosis van 2 ng/kg per minuut en geleidelijk verhoogd tot een maximaal verdraagbare dosis tijdens de initiële ziekenhuisopname. De dosis werd bovendien poliklinisch verhoogd, afhankelijk van de symptomen van pulmonale hypertensie en de bijwerkingen van epoprostenol. Patiënten die tussen november 1991 en februari 1996 werden behandeld, kregen epoprostenol als onderdeel van een open-label compassionate use-protocol. Vanaf februari 1996 (na goedkeuring door de FDA) werden patiënten behandeld na goedkeuring van de ziektekostenverzekeraar van de patiënt.

Van 1991 tot 1998 was het onze strategie om de dosis epoprostenol voortdurend te verhogen tot de maximaal getolereerde dosis. In 1998 werd echter duidelijk dat patiënten nadelige gevolgen konden ondervinden van een teveel aan epoprostenol.3 Vanaf dat moment werd de dosis epoprostenol aangepast op basis van periodieke hartkatheterisaties. Bij patiënten bij wie de hartindex op het moment van een follow-up hartkatheterisatie lager was dan normaal, werd de dosis verder verhoogd. Patiënten bij wie de hartindex in het normale bereik lag, kregen vanaf dat moment een constante dosis. Bij patiënten bij wie de hartindex boven normaal bleek te zijn, werd de dosis verlaagd. Voor het aanpassen van de dosis werd 2,5 tot 4,0 L/min per m2 als normaal beschouwd.

Bij de meeste patiënten werden ook conventionele therapieën toegepast. Alle patiënten zonder contra-indicaties kregen warfarine antistolling. Diuretica werden vrij voorgeschreven en aangepast. Digoxine werd voorgeschreven aan patiënten bij wie het hartdebiet verminderd was. Patiënten met een arteriële zuurstofsaturatie in rust van minder dan 90% kregen continue nasale zuurstof voorgeschreven, en degenen met hypoxemie bij inspanning werd aangeraden nasale zuurstof te dragen tijdens activiteiten.

Het is onze gewoonte om een klinische evaluatie, inclusief een inspanningstest en rechterhartkatheterisatie, op periodieke basis uit te voeren bij patiënten die met epoprostenol werden behandeld. Deze resultaten werden geregistreerd op elk tijdstip dat ze werden uitgevoerd. De gemiddelde tijd tot de eerste follow-up periode was 17±15 maanden; tweede follow-up periode, 30±13 maanden; derde follow-up periode, 43±14 maanden; vierde follow-up periode, 57±17 maanden; en vijfde follow-up periode, 68±19 maanden. De vitale status van elke patiënt werd bevestigd op 31 december 2001.

Statistische analyse

De datum van de eerste katheterisatie werd gebruikt als indexdatum voor het bepalen van de overleving, die werd berekend met behulp van Kaplan-Meier-schattingen. Patiënten die een longtransplantatie ondergingen of stopten met epoprostenol, werden gecensureerd. Patiënten die binnen de eerste 30 dagen na het begin van epoprostenol overleden, werden uitgesloten van de overlevingsanalyse. De verwachte overleving werd voor elke patiënt berekend op basis van de NIH-formule P(t)=A(x,y,z), waarbij A(x,y,z)=EXP (0,007325x+0,0526y-0,3235z), x de gemiddelde pulmonale arteriedruk, y de gemiddelde rechteratriumdruk en z de hartindex is.2 De waarschijnlijkheid van overleving na 1, 2 en 3 jaar wordt gegeven door het volgende: P(1)=0,75A; P(2)=0,65A; en P(3)=0,55A.

De proportie waargenomen overleving in elke tijdsperiode werd vergeleken met de verwachte overleving met behulp van een χ2-analyse. Een Pearson correlatie werd gebruikt om de associatie tussen vasodilator responsiviteit met adenosine en overleving te bepalen. Univariate analyse gebaseerd op het proportioneel-hazards model werd gebruikt om de relatie tussen overleving en FC, hemodynamische variabelen, en dosis epoprostenol te onderzoeken. Waarden worden gerapporteerd als gemiddelde±SD. Er werd een Cox-regressiemodel gebruikt om hemodynamische voorspellers en het effect van de dosis epoprostenol als continue variabele op de totale overleving te bepalen. Logistische regressieanalyse werd gebruikt om de dosis als een gegroepeerde variabele en het effect op de overleving tot de eerste, tweede en derde follow-upperiode te evalueren. Kaplan-Meier analyse werd geconstrueerd om het effect van FC op baseline en na epoprostenol-initiatie als een voorspeller van overleving te analyseren. Gepaarde t-tests werden gebruikt om verschillen in inspanningstests tussen de tijdsperioden te onderzoeken bij overlevende patiënten met testresultaten op elke tijdsperiode.

Resultaten

Basiskenmerken

Over de onderzoeksperiode waren er 162 patiënten met PPH die met epoprostenol waren begonnen. Hun gemiddelde leeftijd was 42,2 jaar, met een vrouw/manverhouding van 3:1. Bij 22 patiënten (13,6%) werd familiaire PPH vastgesteld. Zesenveertig procent was FC III, terwijl 54% FC IV was. Dertien patiënten (8,0%) hadden anorexigen-geïnduceerde PPH. Twaalf patiënten (7,4%) gebruikten een experimenteel prostacycline-analoog (subcutaan treprostinil) voor de behandeling van PPH op het moment van overgang naar intraveneus epoprostenol. De patiënten werden gemiddeld 36,3±27,1 maanden gevolgd en de mediaan was 31,1±27,1 maanden (range, 1 tot 122). Honderdzevenentwintig (78,4%) patiënten ondergingen vóór de behandeling een inspanningstest. De gemiddelde inspanningstijd was 192±183 seconden.

Eenhonderdzevenentwintig patiënten ondergingen challenge met intraveneuze adenosine op het moment van hun rechterhartkatheterisatie vóór aanvang van de epoprostenolbehandeling (tabel 1). Negen patiënten werden niet uitgedaagd omdat de arts van mening was dat zij te ziek waren. Dertien patiënten kregen om verschillende redenen een ander middel toegediend, en 13 patiënten hadden bij een eerdere katheterisatie een vaatverwijdend middel toegediend gekregen en werden als non-responders beschouwd. Adenosine veroorzaakte een daling van 21% in de pulmonale vasculaire weerstand (range, -20% tot 64%).

Dosering van epoprostenol

Uitkomsten

Op 31 december 2001 waren 70 patiënten (43,2%) overleden en ondergingen 11 patiënten (6,8%) een long- of hart-longtransplantatie Drie patiënten stopten electief met epoprostenol. Eén patiënte verbeterde gedurende 3 jaar, maar kreeg uiteindelijk refractair rechter ventrikelfalen en besloot epoprostenol te staken om haar dood te bespoedigen; deze patiënte werd niet gecensureerd voor deze analyse. Bij 1 patiënte werd epoprostenol tijdelijk onderbroken, wat resulteerde in haar dood, die niet werd gecensureerd.

Invloed van epoprostenoltherapie op functionele klasse, inspanning, hemodynamica en overleving

Er werden gepaarde vergelijkingen gemaakt tussen FC op de basislijn en periode 1. Van de 115 patiënten die tijdens periode 1 werden geëvalueerd, was er een significante verbetering in FC van een gemiddelde van 3,50 tot 2,50 (P<0,001). Van de patiënten die bij aanvang FC III hadden, verbeterde 15,5% tot FC I, 56,9% verbeterde tot FC II, en 27,6% bleef FC III op periode 1. Van de patiënten die op het moment van presentatie FC IV hadden, verbeterde 1,8% tot FC I, 19,3% tot FC II, 68,4% tot FC III, en 10,5% bleef FC IV op periode 1.

Er waren gepaarde inspanningsgegevens beschikbaar bij 87 patiënten op baseline en periode 1. De inspanningstijd verbeterde van 217±192 seconden tot 432±282 seconden (P<0,0001). In een subset van 47 patiënten die tot en met periode 3 werden onderzocht, verbeterde de inspanningstijd van 311±220 seconden bij aanvang tot 578±305 seconden in periode 1 en tot 658±265 seconden in periode 2 (P<0,001) maar bleef onveranderd op 620±279 seconden in periode 3 (figuur 1).

One hundred fifteen patients underwent right heart catheterization at period 1 and showed a significant improvement in hemodynamics (Table 2). The hemodynamics from a subset of 61 patients who had assessments through period 3 showed similar improvements in between periods 1 and 2 but no additional changes over period 3 (Figure 2).

The observed survival was compared with the predicted survival based on the NIH registry equation. De waargenomen overleving na 1, 2 en 3 jaar was 87,8%, 76,3% en 62,8% en was significant groter dan de verwachte overleving van 58,9%, 46,3% en 35,4% (P<0,001 op alle tijdstippen, χ2-analyse) (figuur 3). De waargenomen overleving op jaar 4 en 5 was 56% en 47%, respectievelijk.

Invloed van dosis epoprostenol en gelijktijdige medicatie op overleving

Gebruikmakend van een Cox-regressiemodel van dosis als continue variabele, vonden we geen significant verband tussen overleving en dosis epoprostenol (OR 0,998; 95% CI, 0,99 tot 1,01; P≥0,05). Vanwege de 2 doseringsstrategieën die voor en na 1998 werden gebruikt, vergeleken wij of er een verschil was in overleving van patiënten die vanaf 1998 werden behandeld versus patiënten die vanaf 1991 werden behandeld. Er werd geen verschil gevonden (OR 1,4; P>0,05).

Gezamenlijke medicatie werd ook onafhankelijk onderzocht om te bepalen of er een detecteerbare invloed was op de overleving. Er was geen statistisch significant verschil in uitkomst bij patiënten die warfarine, digoxine, diuretica of calciumkanaalblokkers gebruikten.

Baseline Predictors of Survival With Epoprostenol Therapy

Tabel 3 toont de resultaten van de univariate analyse van klinische variabelen op baseline en follow-up periode 1 die de overleving voorspelden. De baseline inspanningstijd (P=0,03) en de verandering in pulmonale vasculaire weerstand met adenosine challenge (P=0,023) waren voorspellend. De enige hemodynamische meting die voorspellend was voor overleving was de rechter atriale druk (P=0,001). Kaplan-Meier analyse toonde een significant verschil tussen patiënten die FC III en FC IV waren op het moment van presentatie (figuur 4, P=0,0001 door log-rank test). Voor patiënten die aanvankelijk FC III waren, was er een overleving van 81% en 70% na respectievelijk 3 en 5 jaar, hetgeen aanzienlijk beter is dan de overleving van patiënten in het NIH-register. Voor patiënten die zich als FC IV presenteerden, was de overleving na 3 en 5 jaar respectievelijk 47% en 27%.

Voorspellers van overleving tijdens follow-up periode 1

Van de patiënten die tot follow-up periode 1 overleefden, hadden degenen die FC I of II waren een 3- en 5-jaarsoverleving van respectievelijk 89% en 73%, vergeleken met 62% en 35% voor patiënten die FC III hadden. Patiënten die FC IV hadden in periode 1 hadden 42% overleving in 2 jaar en 0% overleving in 3 jaar (P<0,001) (figuur 5). Wij analyseerden ook hemodynamische variabelen bij patiënten die overleefden tot periode 1 die de latere overleving zouden voorspellen. De verandering in cardiale index (P=0,024) en gemiddelde longslagaderdruk (P=0,001) waren significant geassocieerd met overleving, evenals de verandering in inspanningstijd (P=0,013).

Morbiditeit van epoprostenoltherapie

Eén van de belangrijkste beperkingen van chronische epoprostenoltherapie is de morbiditeit die gepaard gaat met een chronische verblijfskatheter. Over de gehele observatieperiode hadden onze patiënten 119 lokale infecties bij de uitgang (0,24 per persoonsjaar), 70 episoden van sepsis (0,14 per persoonsjaar), 10 tunnelinfecties (0,02 per persoonsjaar), en 72 gevallen waarin de katheter moest worden vervangen (0,15 per persoonsjaar). Vier patiënten overleden aan sepsis, die mogelijk verband hield met de katheter, en 1 patiënt overleed na onderbreking van het epoprostenol-infuus.

Discussie

Primaire pulmonale hypertensie vertegenwoordigt een progressieve pulmonale vasculopathie. De natuurlijke geschiedenis ervan in een tijdperk waarin er geen effectieve therapie bestond, is goed gedefinieerd door de NIH Registry on PPH.2 De overleving van patiënten lijkt samen te hangen met het vermogen van de rechterhartkamer om zich aan te passen aan de chronisch verhoogde pulmonale arteriedruk. Dit wordt weerspiegeld in de rechteratriumdruk (een maat voor de rechter ventrikel diastolische functie) en de cardiale index (een maat voor de rechter ventrikel systolische functie), hemodynamische parameters die de sterkste voorspellers van het resultaat bleken te zijn.2 Bovendien was FC ook sterk voorspellend voor het resultaat, zoals is gebleken in studies naar congestief hartfalen. Een kwantitatieve meting van lichaamsbeweging werd niet gedaan in het NIH-register, maar wel in het eerste klinische onderzoek naar epoprostenol bij PPH en bleek ook de overleving te voorspellen.4

Onze studie toont aan dat chronische intraveneuze epoprostenoltherapie de overleving bij patiënten met PPH aanzienlijk verlengt. Hoewel onze waarneming niet gebaseerd was op een gerandomiseerde klinische studie, is een langdurige gerandomiseerde klinische studie met epoprostenol ethisch niet langer mogelijk gezien de hoge mortaliteit van de patiënten met gevorderd PPH. Het gebruik van het NIH-register als surrogaat voor de natuurlijke geschiedenis van PPH is echter gevalideerd als een aanvaardbare vergelijking.6 Onze studie bevestigt ook de kortetermijnobservaties van het effect van epoprostenol op de verbetering van de levenskwaliteit, de inspanningsprestaties en de hemodynamiek.4 Interessant is dat de meeste inspannings- en hemodynamische verbeteringen optreden tijdens de eerste 12 tot 18 maanden, met daarna weinig verbetering.

Deze studie behandelde ook de dosistitratie van epoprostenol. In het begin van de jaren negentig werd aangenomen dat tolerantie voor epoprostenol voortdurende dosisescalatie vereist. Onze gegevens weerleggen die opvatting. Wij tonen aan dat titratie van de dosis tot een cardiale index in het normale bereik een blijvend klinisch en hemodynamisch voordeel oplevert.

Een inspanningstest met gebruikmaking van een Naughton-Balke protocol bleek ook de overleving te voorspellen. Van de hemodynamische parameters op de basislijn die in het NIH-register voorspellend bleken te zijn voor de overleving, was alleen de rechteratriumdruk voorspellend bij patiënten die met epoprostenol werden behandeld. Net als in het NIH-register was de overleving gerelateerd aan de FC op het moment dat met epoprostenol werd begonnen, een belangrijk punt om rekening mee te houden gezien andere therapieën die recentelijk beschikbaar zijn gekomen. De acute reactie op intraveneuze adenosine voorspelde ook de chronische effecten van epoprostenol. Omdat adenosine vergelijkbare eigenschappen heeft als epoprostenol, werd verwacht dat het de hemodynamische effecten zou weerspiegelen die men kan verwachten van chronische therapie. Adenosinetests kunnen inzicht verschaffen in de langetermijnrespons op epoprostenol bij een bepaalde patiënt. Het is waarschijnlijk dat patiënten die beter reageren een minder gevorderde ziekte hebben.

Het voordeel van epoprostenol was het duidelijkst tijdens periode 1, met weinig incrementele verbeteringen daarna. De klinische verslechtering werd echter vertraagd, wat suggereert dat er een blijvend voordeel was gezien de progressieve aard van de ziekte. De verbetering in inspanningstolerantie en hemodynamica leverden belangrijke prognostische informatie op. Bovendien was de overleving sterk gecorreleerd met FC tijdens follow-up periode 1. Deze observaties hebben onze aanbevelingen met betrekking tot longtransplantatie beïnvloed. Gebaseerd op onze gegevens, als een patiënt een substantiële verbetering in inspanningstolerantie en hemodynamiek laat zien en FC I of II is bij de eerste follow-up, bevelen wij aan dat zij op inactieve status voor longtransplantatie worden geplaatst. Patiënten die bij de eerste follow-up FC IV hebben, moeten worden getransplanteerd zodra er organen beschikbaar zijn. Aanbevelingen voor patiënten die bij de eerste follow-up FC III hebben, moeten worden geïndividualiseerd.

Epoprostenol heeft verschillende farmacologische eigenschappen die een gunstige invloed zouden moeten hebben op PPH. Het is een krachtige vasodilator van het systemische en pulmonale vaatbed en in dat opzicht zou men verwachten dat het de pulmonale arteriedruk acuut en chronisch verlaagt. Epoprostenol wordt echter alleen gebruikt bij patiënten die als resistent tegen vaatverwijding worden beschouwd, zodat het verrassend zou zijn een groot effect op de pulmonale arteriedruk te zien. In onze serie bedroeg de aanvankelijke gemiddelde daling van de pulmonale arteriedruk 8 mm Hg (13%) en nam niet toe in de loop van de tijd. Epoprostenol heeft ook krachtige antitrombotische eigenschappen, voornamelijk door zijn werking op de aggregatie van bloedplaatjes. Vrijwel alle patiënten die met epoprostenol worden behandeld, krijgen echter warfarine, een behandeling die in verband wordt gebracht met een overlevingsvoordeel. Het is dus onwaarschijnlijk dat epoprostenol via dit mechanisme een significante invloed heeft op het ziekteproces.

Het effect op de cardiale output is echter vrij duidelijk en correleert met de overleving op lange termijn. Aangezien patiënten met PPH doorgaans een lage cardiale output hebben, draagt een verbetering van de cardiale output waarschijnlijk bij tot de verbeterde uitkomst. Dit inotrope effect wijkt echter af van inotrope therapieën in trials met congestief hartfalen7-10 en er moet meer inzicht komen in een uniek werkingsmechanisme van epoprostenol op de falende rechterventrikel. Epoprostenol heeft ook een dramatisch effect op de inspanningsprestaties. Omdat de hemodynamica alleen representatief is voor de rusttoestand, achten wij het van essentieel belang dat ook bij deze patiënten een inspanningsonderzoek wordt verricht. Tenslotte is het concept van vasculaire remodellering beschreven bij vele vasculaire ziekten. Omdat is aangetoond dat epoprostenol en zijn analogen remmende eigenschappen hebben op de groei van gladde spiercellen in kweek, blijft het mogelijk dat dit een ander potentieel werkingsmechanisme is.11

Naast de hoge kosten zijn infecties met de Hickman-katheter de belangrijkste morbiditeit in verband met epoprostenoltherapie. De ervaring van ons centrum met het infectiepercentage is minder dan in eerder gepubliceerde studies, maar het is nog steeds een belangrijke bron van morbiditeit.4,12,13 Opmerkelijk is dat er geen chronische morbiditeit is vastgesteld in enig orgaansysteem (bv. hersenen, lever, nieren of beenmerg).

Er zijn verschillende beperkingen aan deze observationele studie. In vergelijking met het NIH registry cohort, was onze groep veel zieker. Negenentwintig procent van de patiënten in het NIH-register was FC II, terwijl dat bij geen van onze patiënten het geval was. Wij hebben hiervoor gecorrigeerd door de NIH-vergelijking te gebruiken om de overleving van elke patiënt te voorspellen in plaats van de algemene overlevingsgegevens van het NIH-register te gebruiken. Patiënten ondergingen tests (inspannings- en rechterhartkatheterisaties) voor klinische indicaties, en er was enige variatie in de frequentie van deze tests. Voor sommigen waren de tests beperkt vanwege logistieke problemen (verzekeringsdekking of woonplaats ver van ons centrum). Alleen patiënten die overleefden ondergingen vervolgonderzoek, waardoor de resultaten een vertekend beeld kunnen geven. Bovendien zijn onze praktijken in de loop van de 10 jaar van deze studie geëvolueerd. In de eerste 5 jaar hebben we de inspanningstests of hemodynamica niet zo consequent uitgevoerd als in de tweede 5 jaar. Ook onze doseringsstrategie veranderde in de loop van de observatieperiode.

Samenvattend is chronische intraveneuze epoprostenol een effectieve therapie om de kwaliteit van leven en de overleving op lange termijn te verbeteren bij patiënten met PPH. Of nieuwere prostacycline-analogen die via alternatieve toedieningssystemen worden toegediend of nieuwe klassen therapieën voor de behandeling van PPH een vergelijkbaar gunstig effect zullen hebben, moet nog worden geëvalueerd.

Footnotes