Een gesprek met Issam Zineh, directeur van CDER’s Office of Clinical Pharmacology
Personalized medicine heeft een tamelijk brede definitie, maar in wezen hebben we het over het gebruik van genetische of andere biomarkerinformatie om beslissingen te nemen over de behandeling van patiënten. Dit kunnen beslissingen zijn over wie bepaalde soorten therapieën of specifieke doses van een bepaalde therapie moet krijgen, of wie zorgvuldiger in de gaten moet worden gehouden omdat ze aanleg hebben voor een bepaald veiligheidsprobleem. De termen genetica, farmacogenetica, gepersonaliseerde geneeskunde en farmacogenomica worden door elkaar gebruikt om de studie van genetische variaties en hun invloed op de manier waarop mensen reageren op medicijnen aan te duiden.
Beschrijf de betrokkenheid van CDER op dit gebied.
In het afgelopen decennium is CDER proactief geweest in het denken over gepersonaliseerde geneeskunde in termen van geneesmiddelenontwikkeling en regelgevende besluitvorming. In het begin van de jaren 2000, toen het menselijk-genoomproject zijn voltooiing naderde, hadden we een idee van de hoeveelheid genetische variabiliteit in het menselijk genoom. Leiders van het Bureau voor Klinische Farmacologie en het Centrum hebben toen een visie geformuleerd voor de integratie van genomische wetenschappen in de regelgevingsbeoordeling en de geneesmiddelenontwikkeling. We zijn al in 2001 begonnen met publicaties over dit onderwerp, en zijn daar in de loop der jaren mee doorgegaan.
HetCDER heeft infrastructuurprogramma’s en beoordelingscapaciteit ontwikkeld om voorop te kunnen lopen bij initiatieven op het gebied van gepersonaliseerde geneeskunde. Recentelijk hebben we met andere FDA-centra samengewerkt om ervoor te zorgen dat we tijdig informatieve en pragmatische richtlijnen en beleidslijnen voor gepersonaliseerde geneesmiddelen ontwikkelen.
Hoe werkt dat?
Ik denk dat het goed werkt. De uitdaging is dat er veel bewegende delen zijn bij gepersonaliseerde geneeskunde.
Gepersonaliseerde geneeskunde bestaat over het algemeen uit twee elementen. Het ene is het geneesmiddel, het biologisch middel of een andere therapeutische interventie, en het andere is de diagnostische test. We moesten niet alleen het beleid van CDER ontwikkelen, maar multi-center beleid voor gepersonaliseerde geneeskunde waarbij het Center for Devices and Radiological Health (CDRH), het Center for Biologics Evaluation and Research, en andere FDA-centra betrokken zijn. Naar mijn mening was het behoorlijk uitdagend om die interactie van ongeveer 2008 tot 2011 te coördineren, vooral omdat de centra niet fysiek bij elkaar in de buurt waren gevestigd.
Nu CDER en CDRH op dezelfde campus zitten, is er veel nauwere interactie tussen de centra wat betreft het gezamenlijk ontwikkelen van richtlijnen en het delen van ervaringen en processen op het gebied van regelgevingstoetsing. Ik beschouw het afgelopen jaar of zo als een succes en voor de toekomst zal het veel gemakkelijker zijn om te coördineren nu we dichter bij elkaar zijn en ons meer realiseren dat we moeten samenwerken om een aantal van deze belangrijke werkproducten te produceren.
Heeft u iemand gehad die zei: “Nee, dit is niet de weg die we moeten inslaan”, of die op dit gebied onenigheid had?
Dat is een goede vraag. Vanuit het perspectief van de industrie zijn er veel beloften gedaan op het gebied van gepersonaliseerde geneeskunde. Het idee dat je subgroepen van patiënten kunt identificeren die meer kans hebben om op een bepaalde behandeling te reageren, is erg aantrekkelijk. Het feit dat je die patiënten kunt identificeren met een biomarker is iets waar veel bedrijven naar op zoek zijn gegaan.
Ik denk dat mensen het gevoel hadden dat er buiten het terrein van de oncologie niet veel successen waren geboekt. Een aantal recente goedkeuringen van geneesmiddelen op andere therapeutische gebieden zijn echter opmerkelijk vanwege hun kenmerken van gepersonaliseerde geneeskunde. Zo is er onlangs een nieuw geneesmiddel goedgekeurd voor de behandeling van taaislijmziekte en zijn er activiteiten ontplooid op verschillende andere therapeutische gebieden, wat erop wijst dat de wetenschap nu wellicht breder kan worden toegepast op gebieden buiten de hematologie en de oncologie.
Mensen zijn het niet oneens met het idee dat je door middel van gepersonaliseerde geneeskunde je inzicht in risico’s en voordelen kunt verfijnen. Het belangrijkste punt van discussie is hoe je dat eigenlijk doet. Wat voor soort proefopzetten zijn er nodig? Wat voor soort bewijs heb je nodig? Als je één bepaalde groep biomarkers bestudeert, wat voor soort bewijs heb je dan nodig voor de andere groep die misschien niet tot die categorie behoort (dat wil zeggen, “negatief” is voor de biomarker)? Dus sommige vragen zijn nog niet beantwoord. Maar nee, ik denk niet dat er verzet is tegen het principe van gepersonaliseerde geneeskunde.
U had het eerder over de industrie — wat is de algemene reactie van de industrie op het concept van gepersonaliseerde geneeskunde?
Als je met de industrie praat, lijkt er veel enthousiasme te zijn over waar het met de wetenschap naar toe zou kunnen gaan. Ik denk dat dat vooral het geval is geweest vanwege verschillende richtlijnen die we op dit gebied hebben gepubliceerd, of die we hebben beloofd te ontwikkelen in het kader van PDUFA-herautorisaties.
Een aantal bedrijven heeft groepen die zich bezighouden met gepersonaliseerde geneeskunde, ook wel aangeduid als “farmacogenomics”-groepen of “stratified medicine”-groepen, die uiteraard behoorlijk enthousiast zijn over de wetenschap. Uit een recent onderzoek naar de pijplijnportefeuilles van ongeveer 20 grote bedrijven bleek echter dat een zeer kleine minderheid van die bedrijven ook zogenaamde gestratificeerde of gepersonaliseerde geneeskunde omvatte. Als je de mensen in het bedrijfsleven hiernaar vraagt, denken sommigen dat dit komt doordat er geen duidelijk regulerend pad of richtlijnen zijn.
We hebben gewerkt aan het creëren van dat kader. Er zijn of worden richtlijnen ontwikkeld om mensen te helpen de principes van gepersonaliseerde geneeskunde in de vroege fasen van de geneesmiddelenontwikkeling te integreren, en die informatie vervolgens te gebruiken om beslissingen te nemen over patiëntenselectie of klinische proefontwerpen in latere fasen van de geneesmiddelenontwikkeling. Ik denk dat deze leidraad, samen met onze toezegging om gecoördineerde beoordelingsprocessen te ontwikkelen tussen CDER, CDRH en de andere centra, meer vertrouwen zal scheppen dat er een regelgevend kader is om gepersonaliseerde geneesmiddelen te behandelen.
Over wat voor tijdsbestek hebben we het?
We publiceerden de conceptleidraad voor farmacogenetica in vroege ontwikkeling afgelopen februari, en kregen commentaar terug van het publiek. Op basis van dit commentaar zijn we nu bezig de richtsnoeren aan te passen. Een andere relevante leidraad betreft verrijkingsstrategieën in latere fasen van de geneesmiddelenontwikkeling, en omvat een genomicacomponent als een type verrijking. Deze leidraad was toegezegd in het kader van de laatste Prescription Drug User Fee Act (PDUFA IV) en er wordt momenteel aan gewerkt. We hebben ook een ontwerp-beleids- en definitiegids over companion diagnostics uitgebracht, waaraan nu de laatste hand wordt gelegd.
We werken ook aan verschillende beleidslijnen en procedures om de gelijktijdige beoordeling van geneesmiddelen en diagnostica te coördineren, zodra de aanvragen binnenkomen onder een investigational new drug application, een new drug application of een biologics license application. Dus wat het tijdschema betreft, variëren de richtsnoeren en andere documenten van het moment dat ze in definitieve vorm worden vrijgegeven tot de vroege stadia van ontwikkeling.
Hoe heeft de herautorisatie van PDUFA het gebied van gepersonaliseerde geneeskunde beïnvloed, als dat al het geval is?
Eén van de voorstellen tot verbetering die zijn opgenomen in de recente herautorisatie van PDUFA V heeft betrekking op gepersonaliseerde geneeskunde. Bij het ontwikkelen van het voorstel hebben we een overtuigende wetenschappelijke en zakelijke case gemaakt voor het verder uitbreiden van de infrastructuur die het beoordelingsproces ondersteunt. We hebben verschillende goede voorbeelden gegeven van de wijze waarop de beoordeling heeft bijgedragen aan de vooruitgang van gepersonaliseerde geneeskunde, en publieke belanghebbenden en de industrie waren het daarmee eens.
Dientengevolge maakt dit voorstel voor verbetering het mogelijk om meer personeel bij het CDER in te zetten voor de beoordeling en ontwikkeling van richtsnoeren op het gebied van gepersonaliseerde geneeskunde. Het voorstel bevat ook een bepaling voor het houden van een openbare workshop om te onderzoeken hoe FDA, de industrie, externe wetenschappers en consortia op een flexibelere manier kunnen samenwerken om biomarkerwetenschap, farmacogenomica en andere subdisciplines in gepersonaliseerde geneeskunde te bevorderen.
Dus het nieuwe voorstel geeft ons meer personeel en ook meer gelegenheid voor dialoog. Deze twee dingen, samen met onze vooruitgang in beleidsontwikkeling en -herziening, betekenen dat we de komende vijf jaar in een goede positie verkeren om vooruitgang te blijven boeken.
En tenslotte, wat zijn de gevolgen voor patiënten van gepersonaliseerde geneeskunde?
Wel, dat is de hamvraag. Om de belofte van farmacogenomica te begrijpen, moeten we eens kijken naar de manier waarop we patiënten nu behandelen. Als je bijvoorbeeld naar de dokter gaat voor hoge bloeddruk, geeft hij of zij je een van de vele bloeddrukmedicijnen, op basis van heel weinig informatie over wat voor jou zal werken. In feite is het mogelijk dat er geen enkele reden is waarom u dat bepaalde medicijn krijgt, behalve dat uw verzekering het dekt of dat de arts monsters beschikbaar heeft. Als de medicatie na vier tot zes weken niet werkt, wordt u misschien overgezet op een ander medicijn, of krijgt u nog een medicijn bovenop het eerste.
We hebben geleerd dat deze trial-and-error-aanpak leidt tot ontevredenheid bij de patiënt, slechte klinische resultaten, en hogere kosten, vooral bij chronische ziekten. Maar in veel situaties is deze empirische benadering de beste aanpak die we hebben. Gepersonaliseerde geneeskunde is erop gericht de klinische besluitvorming te stroomlijnen door gebruik te maken van biologische informatie die beschikbaar is via een genetische test of biomarker, en dan te zeggen: “op basis van dit profiel denk ik dat u eerder zult reageren op geneesmiddel A of geneesmiddel B, of minder kans zult hebben op een bijwerking van geneesmiddel C”. Het idee is om patiënten de juiste medicatie te geven en om ze die ook nog eens sneller te geven.
Als we de concepten van geneeskunde op maat eerder kunnen integreren in de beoordeling van regelgeving en de ontwikkeling van geneesmiddelen, kunnen we geneesmiddelen ontwikkelen met een grotere kans op succes bij subpopulaties. De patiënten bij wie de kans het grootst is dat ze kunnen aantonen dat het medicijn werkt, als het medicijn inderdaad werkt, zouden van tevoren kunnen worden geïdentificeerd als onderdeel van de medicijnontwikkeling. Dit zou zich idealiter vertalen in effectievere medicijnen en een beter begrip van de populaties waarin deze medicijnen werken. Het zou ons ook meer kennis verschaffen over veiligheidsprofielen, een beter idee van wie waarschijnlijk ernstige of levensbedreigende bijwerkingen zal ondervinden, en aanvullende informatie over dosering. Als je dat alles bij elkaar optelt, krijg je een veel verfijndere aanpak voor de behandeling van patiënten, in termen van medicijnkeuze, medicijndosering en patiëntenbewaking.
###
Issam Zineh is directeur, Office of Clinical Pharmacology (OCP), en mededirecteur van het Biomarker Qualification Program, Office of Translational Sciences, CDER/FDA. Van 2008-2012 was Dr. Zineh de Associate Director for Genomics in OCP. Hij is een ervaren klinisch apotheker die voorheen deel uitmaakte van de faculteit van de University of Florida (UF) Colleges of Pharmacy and Medicine en Associate Director van het UF Center for Pharmacogenomics. Dr. Zineh behaalde zijn PharmD aan de Northeastern University en voltooide zijn coschap aan het Duke University Medical Center. Hij deed een fellowship in cardiovasculaire farmacogenomica aan de UF, waar hij ook zijn MPH in gezondheidsbeleid en -management behaalde. Hij is een erkend expert op het gebied van klinische farmacologie, farmacotherapie en farmacogenomica. Dr. Zineh is voorzitter van de Coriell Personalized Medicine Collaborative Pharmacogenomics Advisory Group, en zit in de EGAPP stuurgroep van de Centers for Disease Control and Prevention. Als directeur van OCP is Dr. Zineh lid van het CDER Senior Management Team en geeft hij leiding aan een staf van bijna 150 regelgevingswetenschappers bij de inspanningen van de FDA om de ontwikkeling van geneesmiddelen te verbeteren en regelgevingsinnovatie te bevorderen door middel van toegepaste klinische farmacologie.