Waarom een nieuwe immuuntherapie voor longkanker slechts bij sommige mensen werkt

Toen de Amerikaanse Food and Drug Administration vorige maand het geneesmiddel nivolumab (Opdivo®) goedkeurde voor gebruik bij patiënten met vergevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC), betekende dit een nieuwe mijlpaal voor een nieuwe generatie kankertherapieën die het immuunsysteem ontketenen om kankercellen te vernietigen.

Het geneesmiddel – een PD-1-remmer genoemd – verwijdert een natuurlijke rem op het immuunsysteem. Medisch-wetenschappers van Memorial Sloan Kettering hebben een belangrijke rol gespeeld bij de ontwikkeling van deze aanpak, die indrukwekkende resultaten oplevert wanneer hij wordt gecombineerd met standaardantikankertherapieën. Vooral de effectiviteit van de PD-1 remmer tegen longkanker is veelbelovend, omdat deze ziekte veel voorkomt en dringend betere behandelingen nodig heeft.

De therapie heeft opmerkelijke resultaten opgeleverd, waarbij uitgezaaide kanker bij sommige patiënten volledig is geëlimineerd. Maar PD-1-remmers zijn slechts effectief bij 20 tot 30 procent van de mensen met NSCLC – en tot nu toe hebben artsen niet kunnen voorspellen bij welke patiënten de kans het grootst is dat ze baat hebben.

Nu hebben onderzoekers duidelijkheid gekregen over tegen welk type tumoren deze behandeling doorgaans werkt. Bij het bestuderen van DNA-veranderingen in tumoren van NSCLC-patiënten die pembrolizumab kregen, een andere PD-1-remmer, identificeerden MSK-wetenschappers een genetisch patroon dat correleert met een succesvolle behandeling. Dit patroon is kenmerkend voor tumoren die veel mutaties bevatten veroorzaakt door roken.

De bevindingen, gepubliceerd in het nummer van 3 april van het tijdschrift Science, kunnen richtinggevend zijn voor het gebruik van PD-1-remmers bij longkankerpatiënten en ook van invloed zijn op de aanpak van klinische proeven om de geneesmiddelen voor andere kankersoorten te onderzoeken.

“Het verband tussen aan roken gerelateerde mutaties en de respons op immunotherapie was totaal onverwacht,” zegt MSK-kankerwetenschapper Timothy Chan, die het onderzoek leidde. “

Het verband tussen roken en het effect van een geneesmiddel

Het landschap van mutaties dat Dr. Chan beschrijft, is typerend voor cellen waarvan het DNA is beschadigd door blootstelling aan bepaalde chemicaliën – waaronder die in sigarettenrook – of straling. De schade leidt vaak tot een soort genetische fout die transversie wordt genoemd.

Dr. Chan en zijn collega’s, waaronder medisch oncoloog Matthew Hellmann die gespecialiseerd is in longkanker en mede-eerste auteur is van het artikel, voerden een grondige DNA-sequentieanalyse uit van tumoren van 34 NSCLC-patiënten die waren behandeld met pembrolizumab, dat momenteel wordt gebruikt voor de behandeling van melanoom en wordt onderzocht in klinische trials voor longkanker en verschillende andere kankers. Ze ontdekten dat patiënten meer kans hebben om te reageren op de therapie als hun tumor-DNA een hoog aantal transversies vertoont, een kenmerkend kenmerk van rookgerelateerde kankers.

Van de patiënten van wie de tumoren deze genetische signatuur hadden, had 72 procent een blijvend voordeel van de behandeling die zes maanden of langer aanhield. Ter vergelijking: deze respons trad op bij slechts 13 procent van de mensen bij wie de tumoren een laag transversiegetal hadden.

Een genomische test om de behandeling te sturen

De resultaten wijzen erop dat zowel rokers als niet-rokers met NSCLC baat kunnen hebben bij anti-PD-1 immunotherapie, maar dat rokers veel meer kans hebben om te reageren. “Het is relatief eenvoudig om uit te vinden of een patiënt de ‘rokershandtekening’ heeft door hun tumor-DNA te sequencen,” zegt Dr. Chan.

“Interessant,” voegt hij eraan toe, “is dat we ontdekten dat het uitvoeren van de genomische test een veel betere manier was om responders te identificeren dan het verzamelen van gegevens over de rookgeschiedenis van de patiënten.” Dit kan komen doordat de gevoeligheid voor blootstelling aan tabak per persoon verschilt, en patiënten met een vergelijkbare rookgeschiedenis hebben misschien niet dezelfde hoeveelheid mutaties in hun tumor-DNA.

Genetische tests kunnen artsen en patiënten helpen beter geïnformeerde keuzes te maken over het al dan niet voortzetten van anti-PD-1 therapie voor NSCLC. Dit betekent dat patiënten met een ziekte die niet met immunotherapie kan worden behandeld, het geneesmiddel niet hoeven te krijgen en niet hoeven te lijden onder de bijwerkingen ervan, die vaak mild zijn maar in sommige gevallen ernstig of zelfs levensbedreigend kunnen zijn.

Implicaties voor een reeks van kankers

De impact van de bevindingen reikt veel verder dan NSCLC-patiënten met dit specifieke mutatieprofiel. Roken kan leiden tot vele andere soorten kanker dan longkanker, waaronder hoofd-halskanker, blaaskanker en slokdarmkanker. “Al deze aan roken gerelateerde kankersoorten hebben een vergelijkbaar mutatielandschap,” legt Dr. Chan uit. Hij stelt dat elke vorm van kanker, ongeacht waar in het lichaam deze ontstaat, meer kans heeft om gevoelig te zijn voor het geneesmiddel als het de genetische signatuur draagt.

Op dit moment starten onderzoekers klinische proeven met PD-1-remmers bij een reeks van kankertypes, in de hoop erachter te komen waarom sommige mensen wel reageren en anderen niet. “Op basis van onze gegevens”, zegt Dr. Chan, “kan er een reden zijn om deze medicijnen in de eerste plaats te testen op patiënten bij wie de tumoren een hoog transversiepercentage hebben” en dus een betere kans hebben om te reageren.

Nieuwe inzichten over hoe checkpointremmers werken

In november maakten Dr. Chan en zijn collega’s melding van bevindingen die verklaren waarom een ander immunotherapiemedicijn, ipilimumab (Yervoy®), slechts werkt bij ongeveer één op de vijf patiënten met melanoom in een vergevorderd stadium. Een conclusie van die studie is dat hoe meer mutaties een tumor heeft, hoe groter de kans is dat deze reageert op geneesmiddelen die bekend staan als checkpointremmers, zoals ipilimumab, nivolumab en pembrolizumab.

In het bijzonder lijkt de aanwezigheid van mutaties die ervoor zorgen dat kankercellen nieuwe antigenen tot expressie brengen – stoffen die het immuunsysteem kan “zien” en waartegen een reactie op gang komt – verband te houden met de responsiviteit van immunotherapie.

De nieuwe longkankerstudie ondersteunt deze hypothese. Transversies leiden vaak tot veranderingen in de genetische code van een cel, wat in sommige gevallen kan resulteren in de productie van nieuwe antigenen. Een verklaring waarom longtumoren met een hoog aantal transversies gevoeliger zouden kunnen zijn voor een checkpointremmer, zou kunnen zijn dat zij gemakkelijker door het immuunsysteem kunnen worden opgespoord.

“Het is heel belangrijk om te zien dat de eerste waarnemingen die we hebben gedaan met betrekking tot mutaties en immunotherapierespons bij melanoom ook van toepassing zijn op andere vormen van kanker,” merkt arts-wetenschapper Jedd Wolchok op, een vooraanstaand immunotherapiedeskundige en een co-auteur van de studie. “

Dit versterkt onze overtuiging dat er gemeenschappelijke kenmerken zijn in de relatie tussen het immuunsysteem en verschillende kankers.”

De onderzoekers hebben goede hoop dat deze inzichten het mogelijk zullen maken om nog betere resultaten te bereiken voor meer patiënten met verschillende soorten kanker. Dr. Chan merkt op dat wetenschappers nog maar net beginnen met het begrijpen van de relatie tussen de genetische samenstelling van een tumor en zijn reactievermogen op checkpointremmers. Toekomstige studies zouden kunnen uitwijzen of genveranderingen die worden veroorzaakt door andere factoren dan roken, zoals UV-licht of veroudering, bijdragen aan het vormen van de respons van een tumor op immunotherapie.