Bringing everyone to the table – findings from the 2018 Phelan-McDermid Syndrome Foundation International Conference

PMSF składa się z 974 członków amerykańskich i 1054 członków międzynarodowych

W sumie PMSF składa się z 974 członków amerykańskich i 1054 członków międzynarodowych. W Phelan-McPosium 2018 wzięły udział 183 rodziny i 35 badaczy podróżujących z USA i 11 krajów zagranicznych, w tym Australii, Brazylii, Kanady, Francji, Wielkiej Brytanii, Irlandii, Malezji, Norwegii, Hiszpanii, RPA i Wenezueli (Tabela 1). Trzynastu przedstawicieli pacjentów (w tym autor GB) z globalnych organizacji partnerskich było obecnych na konferencji i Phelan-McPosium w 2018 roku. Eksperci z obu stron krajowych i międzynarodowych prezentowali swoją pracę na Phelan-McPosium, wraz z wolontariuszami rodzicielskimi (Tabela 2). PMSF zapewnił pomoc finansową czterem międzynarodowym rodzinom (Hiszpania, Francja, Malezja i Irlandia) na pokrycie kosztów rejestracji i zakwaterowania. Przedstawiciele regionalni (w tym autor DL) spotkali się na konferencji, aby podzielić się z grupą interesującymi ją tematami. PMSF nadal poprawia infrastrukturę organizacji w celu wspierania jak największej liczby rodzin, wypełniając lukę komunikacyjną wśród wszystkich zainteresowanych stron.

Sesja 1: Clinical Trials Update, Joe Buxbaum, PhD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Ta sesja przejrzała podstawy nauki translacyjnej, dostarczyła wstępne i opublikowane wyniki z ostatnich prób klinicznych i uaktualniła uczestników na przyszłych kierunkach. PMS, wraz z zespołem stwardnienia guzowatego gruczołowego i zespołem PTEN Hamartoma Tumor, tworzą Konsorcjum Badań Klinicznych nad Chorobami Rzadkimi (Rare Disease Clinical Research Network Developmental Synaptopathies Consortium). Dzięki wsparciu tego konsorcjum, PMSF przeprowadziło badania historii naturalnej, które pozwoliły na zidentyfikowanie biomarkerów i stworzyły podstawy do testowania nowych terapii w wieloośrodkowych badaniach klinicznych. W oparciu o badania na modelach zwierzęcych PMS, które wykazały niedojrzały rozwój synaptyczny neuronów, insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1), związek, który wspiera dojrzewanie synaptyczne, pojawił się jako możliwa terapia. IGF-1 jest obecnie zatwierdzony przez FDA do stosowania u dzieci z niedoborem hormonu wzrostu. Wykazano poprawę funkcji mózgu w modelach zwierzęcych leczonych IGF-1 oraz poprawę w zakresie powtarzalnych zachowań w małym badaniu pilotażowym u pacjentek z PMS. Następnym krokiem jest przeprowadzenie większego badania klinicznego w celu zbadania bezpieczeństwa i tolerancji IGF-1 u pacjentek z PMS, jak również oceny skuteczności przy użyciu baterii skal neurobehawioralnych. Dr Buxbaum dokonał również przeglądu trwających badań klinicznych dotyczących skuteczności oksytocyny na deficyty społeczne i deficyty uwagi (NCT02710084) oraz badania klinicznego I fazy AMO-01 we wlewie dożylnym w leczeniu padaczki u nastolatek z PMS (NCT03493607). AMO-01 jest inhibitorem szlaku Ras-ERK, opracowanym po zaobserwowaniu nadaktywności szlaku ERK u myszy Shank3. Związek AMO-01 uratował fenotyp u myszy Shank3, w tym aktywność napadową. To badanie kliniczne oraz inne zostały omówione w Tabeli 3.

Dyskusje przy stole ujawniły obawy dotyczące następujących głównych tematów: 1) pragnienie badań z włączeniem szerszych przedziałów wiekowych, 2) lokalizacja i koszt badań, 3) troska o bezpieczeństwo uczestników badań, 4) przekonanie, że badania są ważne i przynoszą nadzieję rodzinom, oraz 5) brak wiedzy o aktywnych badaniach (Patrz Ryc. 1). Dyskusja panelowa poruszyła te tematy. Panel upoważnił rodziny do zapoznania się z aktywnymi badaniami nad www.clinicaltrials.gov, jak również z długim procesem zatwierdzania leków w USA. Dodatkowo, panel dokonał przeglądu głównych celów FDA, jakimi są dostarczenie pacjentom bezpiecznych i skutecznych leków, co wymaga rygorystycznych i dobrze zaprojektowanych badań w celu przyspieszenia tego procesu.

Sesja 2: Epilepsja, Jimmy Holder, MD, PhD, Baylor College of Medicine

Sesja ta stanowiła przegląd semiologii napadów, definicji i badań, jak również przegląd opublikowanej literatury dotyczącej padaczki w PMS. W 12 retrospektywnych badaniach nad padaczką w PMS odnotowano częstość występowania od 14 do 70%, a w jednym badaniu prospektywnym – 41%. Jedno z badań sugeruje, że ryzyko wystąpienia padaczki może wzrastać wraz z wiekiem – częstość występowania wynosiła 60% u pacjentek w wieku 18 lat w porównaniu z 30% u wszystkich badanych pacjentek w jednej kohorcie. W serii przypadków sześciu włoskich pacjentów z zespołem delecji 22q13.3, 3/6 miało padaczkę (choć jeden z nich z historią zapalenia opon mózgowych), 1/6 nosił delecję, która nie obejmowała SHANK3, a wszystkie 6 miało „łagodny przebieg”, jak opisali autorzy. Holder i wsp. przeanalizowali dane kliniczne 24 pacjentów z ZPN w swojej praktyce i podają częstość występowania przynajmniej jednego napadu w życiu u 46% (11 z 24) ze średnim wiekiem wystąpienia 5,2 roku (zakres od 14 miesięcy do 14 lat). Obciążenie napadami wahało się od 1 do 100 na dobę, a najczęstszym typem napadów był atypowy brak, chociaż zgłaszano również uogólnione napady toniczno-kloniczne, atoniczne, miokloniczne i ogniskowe. Stan padaczkowy występował u 20% pacjentów, a 18% spełniało również kryteria zespołu Lennoxa-Gastauta. U 67% pacjentów zapis EEG był nieprawidłowy: 1) spowolnienie lub brak dominującego rytmu potylicznego (42%), 2) ogniskowe wyładowania typu spike i wave (38%) oraz 3) uogólnione wyładowania typu spike i wave (19%). Nie stwierdzono korelacji między nieprawidłowościami w MRI mózgu a nieprawidłową aktywnością elektryczną w EEG. Wstępne dane z badań funkcjonalnego MRI w PMS ujawniają skąpe sieci asocjacyjne w porównaniu z grupą kontrolną, ale badania są nadal w toku. Żaden specyficzny lek przeciw napadom nie okazał się lepszy. Wreszcie, dr Holder dokonał przeglądu niepublikowanych danych wstępnych uzyskanych w trwającym badaniu historii naturalnej PMS, w którym przeprowadzono podłużną analizę EEG u 16 pacjentek z PMS i stwierdzono, że 43% z nich ma padaczkę. Najczęściej obserwowaną nieprawidłowością jest uogólnione spowolnienie. Co ciekawe, częstość występowania wyładowań padaczkowych w EEG wzrosła do 75%, gdy zapisy EEG były przedłużone na noc w porównaniu z 25% rutynowych zapisów EEG, ale na żadnym z tych zapisów EEG nie uchwycono napadów (dane niepublikowane). Wreszcie, istnieją pewne dane sugerujące, że pacjenci, którzy są nosicielami mutacji punktowej SHANK3 mogą być bardziej podatni na napady.

Dyskusje przy stole ujawniły obawy dotyczące następujących głównych tematów: 1) obawy dotyczące rozpoznawania i leczenia napadów, 2) obawy dotyczące czasu i wskazań do wykonania EEG i MRI, 3) dezorientacja co do interpretacji wyników EEG, 4) obciążenie związane z dokładnym rejestrowaniem i zapisywaniem napadów, 5) zainteresowanie związkiem między napadami a regresją rozwojową, dojrzewaniem i wiekiem zachorowania, wreszcie 6) obawy dotyczące wpływu padaczki na rodzinę (patrz ryc. 2). W dyskusji panelowej poruszono te tematy. Stwierdzono brak dowodów na istnienie korelacji między wiekiem wystąpienia napadów a zmianami pokwitaniowymi. Nie ma jednoznacznie określonego wieku, w którym u pacjentek z PMS ryzyko wystąpienia napadów jest większe lub mniejsze. Ponadto, rola wyników EEG w opiece nad pacjentami z zaburzeniami neurorozwojowymi jest nadal przedmiotem badań w wielu schorzeniach, poza PMS. Na razie EEG musi być interpretowane w kontekście objawów występujących u danego pacjenta i z czasem może ulec normalizacji. Konieczne są dalsze badania w tym zakresie. Uczestnicy panelu odnieśli się również do pytań dotyczących roli kannabidiolu w PMS i zgodzili się, że będzie to wartościowe badanie w przyszłości, choć zastrzegli, że ważne jest ścisłe monitorowanie poziomu równolegle przyjmowanych leków.

Sesja 3: Trudne zachowania, Nathan Call, MD, Emory University School of Medicine

Sesja ta stanowiła przegląd trudnych zachowań, z którymi styka się wiele rodzin dotkniętych niepełnosprawnością neurorozwojową w ogóle. Dr Call uznał wszechobecność zaburzeń zachowania w wielu zaburzeniach, ale zauważył, że dokładna częstość występowania jest trudna do ustalenia ze względu na subiektywność raportowania. W szczególności, problemy z zachowaniem mogą mieć negatywny wpływ zarówno na jednostkę, jak i na jej opiekunów. W przypadku jednostki, agresja i drażliwość mogą prowadzić do uszkodzenia ciała, stygmatyzacji i wykluczenia ze społeczności. Dla opiekunów, te trudne zachowania negatywnie wpływają na funkcjonowanie rodziny, zmniejszają satysfakcję małżeńską, prowadzą do wyższych wskaźników problemów behawioralnych u rodzeństwa, a ostatecznie mogą prowadzić do bezrobocia rodziców. Dr Call dokonał również przeglądu dwóch podstawowych podejść do interwencji: psychofarmakologii i terapii behawioralnej. Iwata i wsp. dążyli do zrozumienia funkcji zachowania i opracowali model „leczenia opartego na funkcji”. W tym modelu zespół terapeutyczny stara się zrozumieć cel, jakiemu służy zachowanie jednostki i dzieli zachowania na dwie szerokie kategorie: 1) zachowanie społeczne, które wymaga spełnienia celu przez inną osobę (np. potrzeba, aby mama przyniosła mi ciasteczko), lub 2) zachowanie automatyczne, które nie wymaga spełnienia celu przez nikogo innego (np. uderzenie siebie w głowę, ponieważ jest to przyjemne uczucie). Ponad 40 lat badań i więcej niż 170 publikacji w 25 czasopismach przyniosło niejednoznaczne wyniki z ograniczonymi możliwościami uogólnienia, wtórnymi do małych prób i tendencji do publikowania tylko pozytywnych wyników. Wreszcie, dr Call dokonał przeglądu kilku obszarów trwających badań nad leczeniem pica, enkopresji i rozwojem urządzeń noszonych na ciele, zaprojektowanych do wykrywania agresji w sposób kwantyfikowalny. W przypadku pica, Call i wsp. zastosowali model leczenia oparty na funkcjach i wykazali poprawę w zakresie pica u 13 dzieci z zaburzeniami rozwoju, które były obserwowane w Severe Behavior Program w Marcus Autism Center. Jego grupa wykazała również znaczną poprawę w zakresie encopresis dzięki zastosowaniu multidyscyplinarnego podejścia po 4 tygodniach intensywnej terapii w małej grupie 20 pacjentów. Planują rozszerzyć badania na większą kohortę 150 pacjentów z zaburzeniami ze spektrum autyzmu. Wreszcie, jego grupa współpracuje z inżynierami biotechnologii w celu zaprojektowania urządzenia do noszenia, które będzie rozróżniać agresywne i nieagresywne ruchy. Wstępne wyniki wykazały ogólną dokładność na poziomie 80,3%, specyficzność na poziomie 41,5% i czułość na poziomie 95,4%. Badania te są w toku (NIH R21 MH104363).

Dyskusje przy stole ujawniły obawy dotyczące następujących głównych tematów: 1) ogólne obawy związane z agresją i pobudzeniem, od bicia/ gryzienia do krzyków/ wybuchów śmiechu, 2) obawy związane z nauczaniem toalety, 3) radzenie sobie z pica, 4) znaczenie pracy z terapeutą behawioralnym nad nowymi strategiami i identyfikacją czynników wyzwalających, 5) obawy o bezpieczeństwo dziecka, i wreszcie 6) poczucie ostracyzmu ze społeczności (patrz ryc. 3). Dodatkowo, dane PollEverywhere ujawniły, że rodziny/opiekunowie najczęściej zwracają się o wsparcie do współmałżonka i terapeutów behawioralnych, kiedy zmagają się z trudnymi zachowaniami (patrz Rys. 4). Dyskusja panelowa poruszyła te tematy, skupiając się przede wszystkim na nauce czystości, analizie wyzwalaczy behawioralnych i radzeniu sobie z pica. Dr Call omówił podejście stosowane w Centrum Autyzmu Marcusa, obejmujące 2-tygodniowy program toalety w warunkach szpitalnych, oparty na pozytywnym wzmacnianiu udanych prób toalety. Współpracują oni również ściśle z kolegami zajmującymi się zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, aby zająć się fizjologiczną przyczyną nietrzymania moczu. Uczestnicy panelu podkreślili również powszechność tego problemu w wielu zaburzeniach rozwojowych, w tym w zespole Fragile X, w którym 20% pacjentów nie osiąga samodzielnej toalety do 18 roku życia, co koreluje z ich zdolnością do komunikacji. U pacjentów niewerbalnych może być konieczne zastosowanie bardziej ustrukturyzowanych schematów toalety. Dr Call omówił również podejście do pica stosowane przez Marcus Autism Center, polegające na uczeniu dzieci niepełnosprawnych wymiany przedmiotów nieżywnościowych na wartościowe, takie jak ulubiona przekąska. Finally, the panel reinforced the importance of carefully analyzing behaviors which seem unprovoked as many of these seemingly random acts are still an attempt to communicate a need.

Sesja 4: Genetyka 101, Pilar Magoulas, MS, GC, Texas Children’s hospital

W tej sesji Pilar Magoulas dokonała przeglądu podstawowych pojęć genetycznych, w tym terminologii dotyczącej organizacji chromosomalnej, rodzajów wariantów genetycznych i metodologii dostępnych dla badań genetycznych. Dokonała również przeglądu genetyki PMS, w szczególności. Większość (80%) osób z PMS jest nosicielami delecji obejmującej długie ramię chromosomu 22 (22q13.3), a pozostałe 20% to formacje pierścieniowe lub translokacje. Średnia wielkość delecji wynosi 4,5 Mb. W regionie tym znajduje się do 108 genów, a większe delecje dotyczą zwykle większej liczby genów. Przyjmuje się, że minimalny region krytyczny dla manifestacji objawów PMS obejmuje gen SHANK3. Kontrowersje budzi fakt, czy delecje oszczędzające SHANK3 powinny być klasyfikowane jako PMS. SHANK3 koduje białko, które jest ważne dla rozwoju synaptycznego neuronów. Utrata jednej funkcjonalnej kopii SHANK3 jest wystarczająca do wywołania dysfunkcji neurologicznej, która objawia się trudnościami w uczeniu się, niepełnosprawnością intelektualną, opóźnieniem językowym i problemami behawioralnymi.

Dyskusje przy stole ujawniły obawy dotyczące dwóch głównych tematów: 1) znaczenia poradnictwa genetycznego w celu zrozumienia ich raportów genetycznych i szacowanego ryzyka dla innych członków rodziny oraz 2) korelacji genotyp-fenotyp (ryc. 5). Największe obawy wśród rodziców dotyczyły tego, kiedy wskazane jest wykonanie testów u rodziców. Większość rodzin zgodziła się, że współpraca z doradcami genetycznymi jest cenna, ponieważ pomaga zinterpretować raporty genetyczne i określić wskazania do badań dodatkowych członków rodziny, w tym do badań rodzicielskich. Wiele rodzin jest również zainteresowanych rolą innych genów w tym regionie, chociaż panel ekspertów wyjaśnił, że zdecydowana większość objawów związanych z PMS może być wyjaśniona przez dysfunkcję SHANK3. Panel podkreślił również znaczenie uczestnictwa w Międzynarodowym Rejestrze PMS w celu dalszego badania korelacji genotyp-fenotyp, który jest wykorzystywany do generowania hipotez do systematycznego badania, a także służy jako źródło skierowań do przyszłych badań klinicznych. Wreszcie, rodziny omówiły rodzaje dostępnych badań genetycznych, ze szczególnym uwzględnieniem opcji badań prenatalnych. Panel ekspertów dokonał przeglądu obecnie dostępnych badań, w tym amniopunkcji lub pobierania kosmówki, które mogą wykryć znane mutacje rodzinne. Nieinwazyjne badania prenatalne (NIPT), badanie krwi matki w celu wykrycia fragmentów płodowego DNA, są jednak dostępne tylko dla powszechnych trisomii i wybranych mikrodelecji o długości co najmniej 7 Mb.

Sesja 5: Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Kent Williams, MD, Nationwide Children’s, gastroenterolog

W tej sesji dr. Williams przedstawił przegląd powszechnych powikłań żołądkowo-jelitowych związanych z zaburzeniami neurorozwojowymi, zwłaszcza zaparć, które dotykają ponad połowę pacjentów w jego klinice GI zaburzeń ze spektrum autyzmu. Podkreślił znaczenie rozpoznawania oznak i objawów zaparć: twarda konsystencja, zbyt duży stolec, wysiłkowe lub bolesne wypróżnianie, nietrzymanie stolca i zmniejszona częstotliwość wypróżnień. Podkreślił, że nieleczone zaparcia mogą w skrajnych przypadkach prowadzić do megarectum i mogą być związane z pogłębiającymi się problemami z zachowaniem. Dr Williams dokonał przeglądu powszechnych interwencji stosowanych w zarządzaniu przewlekłymi zaparciami, w tym środków przeczyszczających, stymulantów, a ostatecznie procedur, takich jak terapia lewatywą antygrawitacyjną i wstrzyknięcia Botoxu do zwieracza odbytu. Wreszcie, dr Williams odniósł się do obaw dotyczących związku pomiędzy Miralaxem a objawami neuropsychiatrycznymi, takimi jak napady drgawek, drżenia, zachowania obsesyjno-kompulsywne i labilność nastroju. W badaniu przeprowadzonym w Nationwide Hospital naukowcy wykazali, że podawanie PEG 3350 (aktywnego związku w preparacie Miralax) nie było związane z trwałym podwyższeniem poziomu glikolu. Przeanalizowali oni próbki krwi pacjentów pediatrycznych narażonych na działanie PEG 3350 (n = 9) i porównali je z grupą kontrolną bez narażenia (n = 18). Wszyscy uczestnicy badania mieli wykrywalne poziomy glikolu etylenowego i glikolu di-etylenowego. Co ważne, podają oni, że 10-kg dziecko musiałoby spożyć 1 l wody zmieszanej z 50 kapslami Miralaxu w ciągu jednego dnia, aby osiągnąć toksyczny poziom narażenia na glikol etylenowy. Dr Williams zakończył swoją sesję przeglądem wstępnych danych, które sugerują, że pacjenci z autyzmem mają unikalny profil mikrobiomu, obszar badań dojrzały do odkrycia biomarkera.

Dyskusje przy stole ujawniły obawy dotyczące czterech głównych tematów: 1) diagnozy i postępowania w przypadku zaparć 2) związku pomiędzy zaparciami a zachowaniem, 3) stosowania probiotyków i specjalistycznych diet oraz 4) nauki korzystania z toalety (ryc. 6). Większość rodzin zgodziła się, że zaparcia były istotnym problemem, który wpływał na ich codzienne życie i że zachowanie pogarszało się, gdy zaparcia były pod słabą kontrolą. Jak omawiano na innych sesjach, ponownie poruszono problem trudności w nauce czystości. Podczas dyskusji przy stole, rodziny dokonały przeglądu różnych suplementów i specjalnych diet stosowanych, jednak podczas części sesji poświęconej panelowi ekspertów, rodziny zostały ostrzeżone o braku regulacji FDA w przemyśle probiotyków i znaczeniu współpracy z zarejestrowanym dietetykiem podczas wdrażania restrykcyjnej diety. Ponadto panel zachęcał rodziny do rozważnego analizowania ukierunkowanych wyników behawioralnych w określonym przedziale czasowym w celu oceny skuteczności tych interwencji, które są generalnie obarczone niskim ryzykiem, ale mogą powodować stres finansowy i obciążenia dla rodziny. Ponieważ było tak duże zainteresowanie sesją dotyczącą dysfunkcji przewodu pokarmowego, badacze zgodzili się spotkać z małymi grupami rodzin, pogrupowanymi według wieku dziecka, aby dowiedzieć się więcej o wyzwaniach, przed którymi stoją.

Sesja 6: Regresja rozwojowa, Jon Bernstein, MD, PhD, Stanford University School of Medicine

W tej sesji dr Bernstein dokonał przeglądu opublikowanej literatury na temat regresji rozwojowej w PMS. Zgodnie z definicją Centrum Informacji o Genetyce i Rzadkich Chorobach NIH, „regresja rozwojowa odnosi się do stanu, w którym dzieci… zaczynają tracić umiejętności, które rozwinęły i kamienie milowe rozwoju, które osiągnęły”. Regresja rozwojowa jest szeroko opisywana w literaturze dotyczącej PMS, jednak typowy wiek wystąpienia i korelacje pomiędzy współistniejącymi schorzeniami neurologicznymi pozostają nieuchwytne. W 13 publikacjach omawiających regresję lub współwystępowanie schorzeń psychiatrycznych w PMS, początek regresji jest bardzo zmienny i niespójnie oceniany w odniesieniu do współwystępujących schorzeń medycznych i genotypu. Dr Bernstein wysunął hipotezę, że regresja rozwojowa może mieć unikalny profil w PMS i potrzebne są dalsze badania w celu wyjaśnienia związku między regresją a medycznymi chorobami współistniejącymi i genotypem, jak również potencjalnych interwencji.

Dyskusje przy stole ujawniły obawy dotyczące pięciu głównych tematów: 1) obawy związane z regresją i pragnienie mechanizmów zapobiegania, 2) częstość występowania regresji wśród uczestników, 3) sposób definiowania regresji oraz 4) związek między regresją a stanami medycznymi (ryc. 7). Regresję rozwojową zgłaszały głównie rodziny ze starszymi dziećmi (0/6 wczesne dzieciństwo, 3/6 późne dzieciństwo, 3/20 nastolatki, 13/19 dorośli), a żadna z umiejętności, które podobno zostały utracone, nie została nigdy odzyskana. Większość respondentów zgodziła się, że łatwiej jest zidentyfikować regresję u osób, które osiągnęły wyższy poziom funkcjonowania neurokognitywnego. Ponadto uczestnicy panelu przyznali, że w chwili obecnej nie ma możliwości zapobiegania regresji, ale zasugerowali, że utrzymanie odpowiedniego stanu zdrowia i wczesna identyfikacja mogą poprawić wyniki. Wreszcie, panel zgodził się, że dalsze badania nad korelacją między regresją a genotypami są potrzebne do zrozumienia tej zależności i wdrożenia odpowiedniego nadzoru.

Ankieta pokonferencyjna została wysłana drogą elektroniczną do wszystkich uczestników konferencji. W ankiecie wzięło udział 85 respondentów, co stanowiło około 50% uczestników. Spośród 85 respondentów 90% wzięło udział w McPosium, 96% zdecydowanie zgodziło się lub zgodziło, że byli zadowoleni z ogólnego doświadczenia, a 80% respondentów było bardzo zadowolonych lub zadowolonych z formatu McPosium. W komentarzach niektórzy respondenci podkreślali wartość obecności naukowca i/lub lekarza przy każdym stole. Trzy najważniejsze tematy McPosium ocenione jako „Krytycznie ważne kwestie” obejmowały zaburzenia żołądkowo-jelitowe (65%), regresję (46%) i genetykę (37%).