Coreg

SIDE EFFECTS

Doświadczenia z badań klinicznych

Ponieważ badania kliniczne prowadzone są w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstości działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie można bezpośrednio porównywać z częstościami obserwowanymi w badaniach klinicznych innego leku i mogą one nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce.

COREG był oceniany pod względem bezpieczeństwa stosowania u osób z niewydolnością serca (łagodną, umiarkowaną i ciężką), u osób z zaburzeniami czynności lewej komory po zawale mięśnia sercowego oraz u osób z nadciśnieniem tętniczym. Obserwowany profil zdarzeń niepożądanych był zgodny z farmakologią leku i stanem zdrowia uczestników badań klinicznych. Poniżej przedstawiono zdarzenia niepożądane zgłaszane dla każdej z tych populacji pacjentów. Wyłączono zdarzenia niepożądane uznane za zbyt ogólne, aby można je było wykorzystać w celach informacyjnych, oraz te, które nie są racjonalnie związane ze stosowaniem leku, ponieważ były związane z leczonym stanem chorobowym lub występują bardzo często w leczonej populacji. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była ogólnie podobna w różnych podgrupach demograficznych (mężczyźni i kobiety, osoby w podeszłym wieku i nie w podeszłym wieku, czarnoskórzy i nie czarnoskórzy).

Niewydolność serca

COREG oceniano pod względem bezpieczeństwa stosowania w niewydolności serca u ponad 4500 osób na całym świecie, z których ponad 2100 uczestniczyło w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo. Około 60% całej leczonej populacji w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo otrzymywało COREG przez co najmniej 6 miesięcy, a 30% otrzymywało COREG przez co najmniej 12 miesięcy. W badaniu COMET 1 511 pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca było leczonych produktem COREG przez okres do 5,9 lat (średnia: 4,8 lat). Zarówno w amerykańskich badaniach klinicznych dotyczących łagodnej do umiarkowanej niewydolności serca, w których porównywano produkt COREG w dawkach dobowych do 100 mg (n = 765) z placebo (n = 437), jak i w wielonarodowym badaniu klinicznym dotyczącym ciężkiej niewydolności serca (COPERNICUS), w którym porównywano produkt COREG w dawkach dobowych do 50 mg (n = 1 156) z placebo (n = 1 133), częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była podobna u pacjentów otrzymujących karwedylol i placebo. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, jedyną przyczyną przerwania leczenia większą niż 1% i występującą częściej w przypadku karwedylolu były zawroty głowy (1,3% w przypadku karwedylolu, 0,6% w przypadku placebo w badaniu COPERNICUS).

W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane u osób z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca włączonych do amerykańskich badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz z ciężką niewydolnością serca włączonych do badania COPERNICUS. Przedstawiono zdarzenia niepożądane, które występowały częściej u osób leczonych lekiem niż u osób otrzymujących placebo, z częstością występowania większą niż 3% u osób leczonych karwedylolem, niezależnie od związku przyczynowego. Mediana ekspozycji na lek w badaniu wynosiła 6,3 miesiąca zarówno dla karwedylolu, jak i placebo w badaniu łagodnej do umiarkowanej niewydolności serca oraz 10,4 miesiąca w badaniu z udziałem osób z ciężką niewydolnością serca. Profil działań niepożądanych produktu COREG obserwowany w długoterminowym badaniu COMET był ogólnie podobny do obserwowanego w amerykańskim badaniu niewydolności serca.

Tabela 1. Zdarzenia niepożądane (%) występujące częściej podczas stosowania produktu COREG niż placebo u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca (HF) włączonych do badań nad niewydolnością serca w Stanach Zjednoczonych. Heart Failure Trials lub u pacjentów z ciężką niewydolnością serca w badaniu COPERNICUS (częstość występowania >3% u pacjentów leczonych karwedilolem, Regardardless of Causality)

Układ ciała/zdarzenie niepożądane	Mild-to- Moderate HF		Miękka doModerate HF		Severe HF
	COREG (n = 765)	Placebo (n = 437)	COREG (n = 1,156)	Placebo (n = 1,133)
Body as a Whole
Asthenia	7	7	11	9
Fatigue	24	22	–	–
Digoxin level increased	5	4	2	1
Edema generalized	5	3	6	5
Edema dependent	4	2	–	–
Cardiovascular
Bradycardia	9	1	10	3
Hypotension	9	3	14	8
Syncope	3	3	8	5
Angina pectoris	2	3	6	4
Central Nervous System
Dizziness	32	19	24	17
Headache	8	7	5	3
Gastrointestinal
Diarrhea	12	6	5	3
Nausea	9	5	4	3
Vomiting	6	4	1	2
Metabolic
Hyperglycemia	12	8	5	3
Weight increase	10	7	12	11
BUN increased	6	5	–	–
NPN increased	6	5	–	–
Hypercholesterolemia	4	3	1	1
Edema peripheral	2	1	7	6
Musculoskeletal
Arthralgia	6	5	1	1
Respiratory
Cough increased	8	9	5	4
Rales	4	4	4	2
Vision
Vision abnormal	5	2	–	–

Cardiac failure and dyspnea were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

Następujące zdarzenia niepożądane zgłaszano z częstością większą niż 1%, ale mniejszą lub równą 3% i częściej w przypadku stosowania produktu COREG w amerykańskich badaniach kontrolowanych placebo u osób z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca lub u osób z ciężką niewydolnością serca w badaniu COPERNICUS.

Częstość występowania większa niż 1% do mniejsza niż lub równa 3%

Ciało jako całość: Alergia, złe samopoczucie, hipowolemia, gorączka, obrzęk nóg.

Krążenie: Przeciążenie płynami, niedociśnienie posturalne, nasilenie dusznicy bolesnej, blok AV,kołatanie serca, nadciśnienie tętnicze.

Centralny i obwodowy układ nerwowy: Hipestezja, zawroty głowy, parestezje.

Przewód pokarmowy: Melena, zapalenie przyzębia.

Wątroba i układ żółciowy: SGPT zwiększone, SGOT zwiększone.

Metabolizm i odżywianie: Hiperurykemia, hipoglikemia, hiponatremia, zwiększone stężenie alkalinefosfatazy, glikozuria, hiperwolemia, cukrzyca, GGT zwiększone, zmniejszenie masy ciała,hiperkaliemia, kreatynina zwiększona.

Mięśniowo-szkieletowe: Skurcze mięśni.

Płytka, krwawienie i krzepnięcie: Zmniejszenie protrombiny, plamica, trombocytopenia.

Psychiatryczne: Senność.

Rozrodcze, męskie: Impotencja.

Special Senses: Niewyraźne widzenie.

Układ moczowy: Niewydolność nerek, albuminuria, krwiomocz.

Dysfunkcja lewej komory po zawale mięśnia sercowego

COREG oceniano pod względem bezpieczeństwa stosowania u pacjentów, którzy przeżyli ostry zawał mięśnia sercowego z dysfunkcją lewej komory w badaniu CAPRICORN, w którym uczestniczyło 969 osób otrzymujących COREG i 980 osób otrzymujących placebo. Około 75% uczestników otrzymywało COREG przez co najmniej 6 miesięcy, a 53% przez co najmniej 12 miesięcy. Pacjenci byli leczeni preparatem COREG i placebo przez średnio 12,9 miesiąca i 12,8 miesiąca.

Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania preparatu COREG w badaniu CAPRICORN były zgodne z profilem leku w amerykańskich badaniach dotyczących niewydolności serca oraz w badaniu COPERNICUS. Jedynymi dodatkowymi zdarzeniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniu CAPRICORN u więcej niż 3% uczestników i częściej w przypadku karwedylolu były duszność, niedokrwistość i obrzęk płuc. Następujące działania niepożądane były zgłaszane z częstością większą niż 1%, ale mniejszą lub równą 3% i częściej w przypadku stosowania produktu COREG: zespół grypowy, incydent naczyniowo-mózgowy, zaburzenia naczyń obwodowych, hipotonia, depresja, bóle żołądkowo-jelitowe, zapalenie stawów i podagra. Ogólna częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach badanych. W tej bazie danych jedyną przyczyną przerwania leczenia większą niż 1% i występującą częściej w przypadku karwedylolu było niedociśnienie tętnicze (1,5% w przypadku karwedylolu, 0,2% w przypadku placebo).

Nadciśnienie tętnicze

COREG oceniano pod względem bezpieczeństwa stosowania w nadciśnieniu tętniczym u ponad 2 193 uczestników w amerykańskich badaniach klinicznych i u 2 976 uczestników w międzynarodowych badaniach klinicznych. Około 36% całej leczonej populacji otrzymywało COREG przez co najmniej 6 miesięcy. Większość zdarzeń niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia produktem COREG miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. W kontrolowanych amerykańskich badaniach klinicznych, w których bezpośrednio porównywano COREG w dawkach do 50 mg (n = 1 142) z placebo (n = 462), 4,9% pacjentów otrzymujących COREG przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych w porównaniu z 5,2% pacjentów otrzymujących placebo. Chociaż nie stwierdzono ogólnej różnicy w częstości przerywania leczenia, w grupie karwedylolu częściej dochodziło do przerwania leczenia z powodu niedociśnienia posturalnego (1% w porównaniu z 0). Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w amerykańskich badaniach kontrolowanych placebo zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawki produktu COREG. For individual adverse events this could only be distinguished for dizziness, which increased in frequency from 2% to 5% as total daily dose increased from 6.25 mg to 50 mg.

Table 2 shows adverse events in U.S. placebo-controlled clinical trials for hypertension that occurred with an incidence of greater than or equal to 1% regardless of causality and that were more frequent in drug-treated subjects than placebo-treated subjects.

Table 2. Adverse Events (%) Occurring in U.S. Placebo-Controlled Hypertension Trials (Incidence ≥1%, Regardless of Causality)a

Body System/ Adverse Event	COREG (n = 1,142)	Placebo (n = 462)
Cardiovascular
Bradycardia	2	–
Postural hypotension	2	–
Peripheral edema	1	–
Central Nervous System
Dizziness	6	5
Insomnia	2	1
Gastrointestinal
Diarrhea	2	1
Hematologic
Thrombocytopenia	1	–
Metabolic
Hypertriglyceridemia	1	–
a Shown are events with rate >1% rounded to nearest integer.

Dyspnea and fatigue were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

Następujące zdarzenia niepożądane, nieopisane powyżej, zgłaszano jako potencjalnie lub prawdopodobnie związane z produktem COREG w światowych badaniach otwartych lub kontrolowanych z zastosowaniem produktu COREG u osób z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca.

Częstość występowania Greater Than 0,1% To Less Than Or Equal To 1%

Sercowo-naczyniowe: Niedokrwienie obwodowe, tachykardia.

Centralny i obwodowy układ nerwowy: Hipokinezja.

Żołądkowo-jelitowy: Bilirubinemia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (0,2% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i0,4% pacjentów z niewydolnością serca przerwało leczenie z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych) .

Psychiatryczne: Nerwowość, zaburzenia snu, nasilenie depresji, osłabienie koncentracji, zaburzenia myślenia, paroniria, labilność emocjonalna.

Układ oddechowy: Astma .

Rozrodczy, męski: Zmniejszone libido.

Skóra i przydatki: Świąd, wysypka rumieniowa, wysypka plamista, wysypka łuszczycowa, reakcja nadwrażliwości na światło.

Szczególne zmysły: Szumy uszne.

Układ moczowy: Zwiększona częstość mikcji.

Autonomiczny układ nerwowy: Suchość w jamie ustnej, zwiększona potliwość.

Metabolizm i odżywianie: Hipokaliemia, hipertriglicerydemia.

Hematologia: Niedokrwistość, leukopenia.

Następujące zdarzenia były zgłaszane u mniej niż lub równe 0.1% uczestników i są potencjalnie istotne: całkowity blok AV, blok odnogi pęczka Hisa, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, drgawki, migrena, nerwobóle, niedowłady, reakcja anafilaktoidalna, łysienie, złuszczające zapalenie skóry, amnezja, krwotok z przewodu pokarmowego, skurcz oskrzeli, obrzęk płuc, zmniejszenie słuchu, zasadowica oddechowa, zwiększenie stężenia BUN, zmniejszenie stężenia HDL, pancytopenia i atypowe limfocyty.

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

Podczas leczenia produktem COREG obserwowano odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ALT lub AST). Częstość występowania podwyższonych wartości transaminaz (2 do 3 razy powyżej górnej granicy normy), obserwowana podczas kontrolowanych badań klinicznych, była na ogół podobna u osób leczonych produktem COREG i u osób otrzymujących placebo. W przypadku stosowania produktu COREG obserwowano jednak podwyższenie aktywności aminotransferaz, potwierdzone ponowną próbą. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u osób leczonych produktem COREG wartości transaminaz wątrobowych były niższe niż u osób otrzymujących placebo, prawdopodobnie dlatego, że poprawa czynności serca wywołana przez COREG prowadziła do mniejszego przekrwienia wątroby i (lub) lepszego przepływu krwi w wątrobie.

COREG nie był związany z klinicznie istotnymi zmianami stężenia potasu w surowicy, triglicerydów całkowitych, cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL, kwasu moczowego, azotu mocznikowego we krwi lub kreatyniny. Nie odnotowano klinicznie istotnych zmian stężenia glukozy w surowicy na czczo u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym; stężenie glukozy w surowicy na czczo nie było oceniane w badaniach klinicznych dotyczących niewydolności serca.

Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu

Podane poniżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania produktu COREG po jego zatwierdzeniu. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o niepewnej liczebności, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Aplastyczna niedokrwistość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość (np. reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka).

Renal And Urinary Disorders

Urinary incontinence.

Respiratory, Thoracic, And Mediastinal Disorders

Interstitial pneumonitis.

Skin And Subcutaneous Tissue Disorders

Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme.

Read the entire FDA prescribing information for Coreg (Carvedilol)