Dramatic Response of Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma to Nivolumab Combined with Anlotinib: A Case Report

Abstract

Pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) jest rzadkim podtypem niedrobnokomórkowego raka płuca, który jest oporny na konwencjonalną chemioterapię i radioterapię oraz charakteryzuje się złym rokowaniem. W ograniczonej liczbie opisów przypadków wykazano dobrą odpowiedź na immunoterapię u chorych na PSC z wysoką ekspresją PD-L1. W niniejszej pracy opisano przypadek szybkiego nawrotu PSC podczas pooperacyjnej chemioterapii adiuwantowej u 62-letniego mężczyzny, byłego palacza. Pacjent miał wysoką ekspresję PD-L1 (tumor proportion score: 90%) i mutację eksonu 2 KRAS. Niwolumab w skojarzeniu z anlotinibem podawano synchronicznie. Objawy kliniczne stopniowo ustąpiły, a ocena odpowiedzi w badaniach obrazowych wykazała częściową odpowiedź po 8 tygodniach. Opisany przypadek sugeruje, że immunoterapia w połączeniu z lekiem antyangiogennym anlotinibem może być potencjalnie obiecującą strategią leczenia chorych na PSC.

© 2020 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) jest rzadkim i agresywnym podtypem słabo zróżnicowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) stanowiącym mniej niż 1% pierwotnych raków płuca. PSC jest bardziej podatny na nawrót po radykalnym zabiegu chirurgicznym i zwykle jest oporny na konwencjonalną chemioterapię i radioterapię, a jego rokowanie jest złe. Mediana całkowitego przeżycia (OS) w przypadku chirurgicznie resekowanego PSC była znacząco krótsza niż w przypadku równolegle resekowanego NSCLC (24 vs. 42 miesiące). A w przypadku zaawansowanego lub przerzutowego PSC otrzymującego chemioterapię pierwszej linii, mediana przeżycia wolnego od progresji i OS wynosiła 2 i 6,3 miesiąca .

Ale chociaż klinicznie dostępne cele molekularne, takie jak mutacja EGFR, rearanżacja ALK i mutacja eksonu 14 MET, zostały zgłoszone jako odpowiadające na odpowiednią terapię celowaną, częstość występowania całkowitego genu sterującego, na który ukierunkowane są dostępne leki celowane, jest stosunkowo niska u pacjentów z PSC . Immunoterapia z zastosowaniem inhibitorów punktów kontrolnych (ICI) jest zalecanym schematem terapeutycznym w NSCLC, wykazującym poprawę przeżywalności. Ze względu na wysoką ekspresję PD-L1 i ogólne obciążenie mutacyjne guza, skuteczne leczenie za pomocą immunoterapii u pacjentów z PSC było opisywane w ograniczonej liczbie przypadków. Ponadto, niektóre badania kliniczne wykazały zachęcającą aktywność przeciwnowotworową immunoterapii w połączeniu z terapią antyangiogenną . A w 2019 World Conference on Lung Cancer (WCLC), wstępne wyniki badania klinicznego fazy I wykazały, że obiektywny odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 72,7% u 22 pacjentów z NSCLC otrzymujących leczenie pierwszej linii immunoterapii sintilimabem w połączeniu z doustnym środkiem antyangiogennym anlotinibem.

W niniejszym badaniu donosimy o skutecznym leczeniu pacjenta z PSC za pomocą niwolumabu w połączeniu z anlotinibem.

Raport przypadku

62-letni mężczyzna z 30-pakietowym wywiadem palenia papierosów był hospitalizowany w lokalnej placówce medycznej z powodu objawów kaszlu i krwioplucia w grudniu 2018 roku. Po pełnej kontroli i ocenie, wykonano lewą całkowitą pneumonektomię, częściową perikardiektomię i dyssekcję węzłów chłonnych przez torakoskop. Po operacji rozpoznano u niego PSC (pT4N1M0 stadium IIIA). Badanie genów związanych z rakiem płuca poprzez sekwencjonowanie następnej generacji wykazało mutację KRAS exon 2. Od stycznia do kwietnia 2019 roku był leczony czterema cyklami docetakselu i cisplatyny. W okresie pooperacyjnej chemioterapii adiuwantowej w lutym stwierdził jeden podskórny guzek stopniowo powiększający się w lewym górnym tylnym ramieniu, co spowodowało obrzęk i ból całkowitego lewego górnego ramienia. Następnie w maju ponownie stwierdził bezbolesny guzek podskórny w podbrzuszu. Biopsja wycinkowa guzka podskórnego w lewym górnym ramieniu i biopsja igłowa guzka podskórnego w jamie brzusznej oba wykazały raka sarkomatoidalnego.

W czerwcu 2019 roku został skierowany do szpitala, w którym pracuję, w celu dalszego leczenia. Ekspresja PD-L1 miała wynik proporcji guza (TPS) wynoszący 90% przy użyciu przeciwciała anty-PD-L1 klon 22C3. Badanie obrazowe wykazało wznowę miejscową w klatce piersiowej i liczne przerzuty odległe obejmujące obszar wzgórza, zaotrzewnę, krezkę, ścianę jamy brzusznej i tak dalej (ryc. 1A-D). Od czerwca chory był leczony niwolumabem (180 mg, q2w) i anlotinibem (12 mg p.o. qd, dni 1-14, 21 dni jako cykl). Częściowa odpowiedź (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ver. 1.1) została potwierdzona 8 tygodni po pierwszym leczeniu skojarzonym za pomocą tomografii komputerowej (ryc. 1E-H). W międzyczasie ustąpił ból brzucha, obrzęk i ból lewej górnej części ramienia. Guzek podskórny prawie ustąpił. Ale przerwał leczenie anlotinibem w listopadzie 2019 roku z powodu łagodnego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Teraz kontynuował immunoterapię niwolumabem zgodnie z harmonogramem.

Dyskusja

Zgodnie z aktualną klasyfikacją WHO z 2015 r, PSC jest definiowany jako słabo zróżnicowany NSCLC zawierający co najmniej 10% komórek wrzecionowatych i/lub komórek olbrzymich lub rak z wyłącznie komórkami wrzecionowatymi i olbrzymimi, który ma pięć podtypów histologicznych, w tym rak pleomorficzny, rak wrzecionowatokomórkowy, rak olbrzymiokomórkowy, carcinosarcoma i blastoma . PSC występuje częściej u aktualnych lub byłych palaczy płci męskiej.

W naszym przypadku pacjentka była nosicielką mutacji genu KRAS. W niektórych wcześniejszych badaniach analizowano profil mutacyjny PSC przy użyciu technologii sekwencjonowania o wysokiej wydajności. Fallet i wsp. stwierdzili, że najczęstszymi mutacjami były KRAS (27,2%), EGFR (22,2%) i TP53 (22,2%) po przebadaniu biopsji chirurgicznych od 81 pacjentów. Z kolei Lococo i wsp. odkryli, że 55% z 49 pacjentów miało mutacje TP53, a 39% mutacje KRAS. Pomimo ograniczonej liczby przypadków i różnego panelu sekwencjonowania, mutacje w TP53 i KRAS są częste u pacjentów z PSC, a obecność mutacji KRAS ma tendencję do przewidywania złego rokowania. U opisywanej pacjentki z mutacją KRAS nastąpił gwałtowny nawrót choroby podczas chemioterapii adiuwantowej, co wskazuje na jej dużą agresywność. Chociaż nie jest dostępna żadna kliniczna opcja terapeutyczna ukierunkowana na mutację KRAS, kilka nowych inhibitorów ukierunkowanych na mutację KRAS jest obecnie w fazie badań klinicznych, co wskazuje, że terapia ukierunkowana molekularnie jest potencjalną strategią u chorych na PSC z mutacją KRAS w przyszłości.

W dobie immunoterapii, ICI ukierunkowane na PD-1/PD-L1 są standardową i preferencyjną strategią terapeutyczną w NSCLC. Co więcej, ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej jest powszechnym i optymalnym biomarkerem pozwalającym przewidzieć skuteczność immunoterapii. Yang i wsp. wykazali, że 36,5% spośród 148 pacjentów z PSC było pozytywnych dla PD-L1, przy czym definicja pozytywnego wyniku oznaczała TPS ≥1%. Naito i wsp. wykazali również, że około 91% z 35 pacjentów z PSC miało pozytywną ekspresję PD-L1 (TPS ≥1%), a 60% miało wysoką ekspresję PD-L1 (TPS ≥50%). Badanie francuskie wykazało, że tylko jedna z 19 dostępnych próbek PSC była negatywna pod względem ekspresji PD-L1 (TPS ≤5%). Tymczasem obciążenie mutacyjne guza (tumor mutational burden, TMB), kolejny biomarker prognostyczny, było wysokie u 7/8 pacjentów z PSC (TMB ≥10 mutacji/megabazy). Limfocyty naciekające guz w mikrośrodowisku nowotworu również wpływają na odpowiedź na immunoterapię. Vieira i wsp. wykazali, że naciek komórek odpornościowych, w tym limfocytów T CD3+ i makrofagów CD163+, był wyższy w PSC niż w NSCLC. Ponadto badanie to wykazało, że ekspresja PD-L1 w PSC była wyższa niż w NSCLC (53 vs. 20% przypadków). Jednak częstość występowania ekspresji PD-L1 w 731 przypadkach NSCLC mogła sięgać 56% przy wartości odcięcia ≥1%. Różnorodność ekspresji PD-L1 w różnych badaniach może być przypisana różnym klonom przeciwciał i progom pozytywności oraz heterogenności guza. W naszym przypadku ekspresja PD-L1 była bardzo wysoka (TPS = 90%).

W okresie konwencjonalnej chemioradioterapii, badanie wykorzystujące National Cancer Data Base wykazało, że pacjenci z PSC mają gorsze wyniki przeżycia w porównaniu z innymi podtypami NSCLC. W tej dużej bazie danych mediana OS wynosiła 16,9 miesiąca w stadium I-II PSC, 5,8 miesiąca w stadium III i 5,4 miesiąca w stadium IV. Maneenil i wsp. również wykazali, że mediana OS u 127 analizowanych chorych na PSC w stopniu zaawansowania od I do IV wynosiła 9,9 miesiąca, wśród których 25 chorych otrzymało paliatywną chemioterapię z ORR wynoszącym 8%. Z tych wczesnych badań wynika, że PSC jest oporny na chemioterapię i charakteryzuje się złym rokowaniem. Jednak w przypadku pacjentów z PSC z negatywnym genem kierowcy, u których dostępne są leki kliniczne, w nielicznych opisach przypadków wykazano skuteczne leczenie i długotrwałą odpowiedź na leczenie za pomocą ICI, pomimo rzadkości występowania PSC. W badaniu obejmującym 37 pacjentów z PSC, u których zastosowano immunoterapię w drugiej linii lub później, ORR wyniósł 40,5%, a mediana OS 12,7 miesiąca. Jednak jedna trzecia chorych, w tym podgrupa z wysoką ekspresją PD-L1 lub mutacją KRAS, wykazywała wczesną progresję w ciągu 2 miesięcy. W omawianym przypadku, na bazie immunoterapii niwolumabem, podawano synchronicznie anlotinib. Sygnalizacja VEGFR może modulować odpowiedź immunologiczną poprzez zmniejszenie infiltracji komórek T guza i zwiększenie liczby supresyjnych komórek immunologicznych, takich jak komórki regulatorowe i komórki supresorowe pochodzenia mieloidalnego, co ostatecznie prowadzi do powstania immunosupresyjnego mikrośrodowiska guza. Anlotinib, jako nowy, wielocelowy lek antyangiogenny, skierowany głównie przeciwko VEGFR, EGFR i PDGFR, został zatwierdzony do leczenia trzeciej linii zaawansowanego NSCLC przez Chińską Agencję Żywności i Leków. Dlatego też anlotinib w połączeniu z immunoterapią może działać synergistycznie na nowotwór i poprawić skuteczność u pacjentów. W naszym przypadku u pacjenta z PSC otrzymującego leczenie skojarzone uzyskano wczesną częściową odpowiedź utrzymującą się do chwili obecnej.

Wnioski

W podsumowaniu, zgodnie z naszą wiedzą, jest to pierwsze doniesienie pokazujące dobrą odpowiedź na leczenie niwolumabem w połączeniu z anlotinibem w PSC. Immunoterapia w połączeniu z lekiem antyangiogennym anlotinibem może być potencjalnie obiecującą strategią leczenia chorych na PSC. But further studies in more cases will be required to confirm the efficacy and safety of immunotherapy combined with anlotinib for PSC.

Statement of Ethics

The patient provided consent of the use of information for publication.

Disclosure Statement

The authors report no conflicts of interest in this work.

Funding Sources

No funding sources.

Author Contributions

Caibao Jin was responsible for writing the manuscript. Bin Yang mainly participated in manuscript revision.

Author Contacts

Article / Publication Details