Geny i otyłość: A cause and effect relationship | Endocrinología y Nutrición (English Edition)

Wprowadzenie

Otyłość jest złożoną i wieloczynnikową chorobą przewlekłą charakteryzującą się nadmierną akumulacją tkanki tłuszczowej w organizmie. Otyłość stanowi jedno z zaburzeń endokrynno-metabolicznych o największym znaczeniu dla zdrowia publicznego i jest punktem wyjścia znacznej liczby chorób, w tym cukrzycy typu 2, chorób układu sercowo-naczyniowego, zespołu metabolicznego i niektórych rodzajów nowotworów.1-6 Ponadto, pomimo dobrze znanego wpływu czynników środowiskowych na rozwój otyłości,2 wiele badań wskazuje na znaczenie komponentu genetycznego w tym schorzeniu.7-10 W związku z tym dane z dużej metaanalizy wykazały, że około 50-70% zmian wskaźnika masy ciała (BMI) można przypisać różnicom genetycznym właściwym dla każdej osoby.11 Na tej podstawie interakcje środowiskowe u osób z genami podatności na otyłość są obecnie uważane za główną przyczynę otyłości.12 Tylko w 5% przypadków otyłość jest wynikiem istnienia zmian monogenowych lub zespołów o małej częstości występowania.13

Celem tego przeglądu było przedstawienie niektórych danych epidemiologicznych, jak również zaktualizowanego przeglądu aktualnego rozumienia genetyki otyłości u ludzi, z omówieniem wyników niektórych ostatnio opublikowanych badań.

Powszechność otyłości

An alarmujący wzrost częstości występowania otyłości w ciągu ostatnich dwóch dekad do poziomu pandemicznego, zarówno pod względem liczby osób otyłych, jak i stopnia otyłości, doprowadził do tego, że Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) nazwała ją „epidemią XXI wieku”.

Otyłość jest najczęstszym zaburzeniem odżywiania w krajach rozwiniętych. Szacuje się, że na świecie żyje ponad miliard osób otyłych. W Stanach Zjednoczonych 65% dorosłej populacji i 15% dzieci ma nadwagę, a jeszcze większy niepokój budzi fakt, że nie przewiduje się tendencji do spadku tych wskaźników.14

Według International Obesity Task Force (IOFT), otyłość jest bardziej rozpowszechniona w Hiszpanii w porównaniu z krajami Europy Północnej, takimi jak Szwecja, Dania, Holandia czy Francja, ale mniej w porównaniu z Wielką Brytanią czy Stanami Zjednoczonymi.14 Tak więc, rozpowszechnienie otyłości oszacowano na 14,5% w populacji hiszpańskiej w wieku 25-60 lat i jest ono znacznie wyższe u kobiet (15,75%) w porównaniu z mężczyznami (13,9%). Tylko 0,5% populacji hiszpańskiej cierpi na chorobliwą otyłość, która jest również częstsza u kobiet. Trzydzieści dziewięć procent populacji, 45% mężczyzn i 32% kobiet, ma nadwagę.14

Z drugiej strony, częstość występowania otyłości u dzieci wzrosła alarmująco zarówno w krajach rozwiniętych, jak i rozwijających się. W hiszpańskiej populacji niemowląt i dzieci (w wieku 2-24 lat) częstość występowania otyłości i nadwagi oszacowano odpowiednio na 13,9% i 12,4% na podstawie danych z badania ENKID (1998-2000).15 Jeśli chodzi o płeć, otyłość występowała częściej u mężczyzn (15,6%) w porównaniu z kobietami (12,0%). W południowej Hiszpanii, a konkretnie w prowincji Granada, w badaniu epidemiologicznym przeprowadzonym przez Gonzáleza i wsp.16 na populacji 977 dzieci i młodzieży szkolnej stwierdzono częstość występowania nadwagi na poziomie 23,01% u dziewcząt i 20,81% u chłopców. Częstość występowania otyłości wynosiła 12,70% u dziewcząt i 4,98% u chłopców. Ponadto, w badaniu tym oszacowano częstość występowania skurczowego nadciśnienia tętniczego na 9% u mężczyzn i 5% u kobiet. Wartości te są znacznie wyższe niż te podane w badaniu ENKID w 2000 roku, co wskazuje na tendencję wzrostową w czasie.

Geny potencjalnie zaangażowane w rozwój otyłości

Otyłość jest złożonym schorzeniem, ponieważ wynika z interakcji wielu genów ze środowiskiem.17 Geny zaangażowane w etiologię otyłości obejmują geny kodujące peptydy ukierunkowane na przekazywanie sygnałów głodu i sytości, geny zaangażowane we wzrost i różnicowanie adipocytów oraz geny zaangażowane w kontrolę wydatku energetycznego.18 W siódmym przeglądzie mapy otyłości u ludzi, z wykorzystaniem danych zebranych do października 2000 r., odnotowano 47 przypadków otyłości monogenowej, 24 przypadki zmian mendlowskich oraz 115 różnych loci podatnych na udział w otyłości poligenowej. Mapa otyłości sugeruje zatem, że na wszystkich chromosomach, z wyjątkiem chromosomu Y, znajdują się geny zaangażowane w występowanie i rozwój otyłości.19 Istnieją obecnie wystarczająco solidne dowody naukowe, dostarczone przez 222 badania przeprowadzone nad genami i otyłością, abyśmy mogli stwierdzić, że istnieje 71 genów, które są potencjalnymi czynnikami indukującymi występowanie otyłości.20 Spośród nich 15 genów jest ściśle związanych z objętością tkanki tłuszczowej.21 Naturalne jest zatem przekonanie, że nie istnieje jeden typ otyłości, ale kilka typów o podobnych fenotypach.22

Obecnie przyjmuje się również, że mutacje w genach zaangażowanych w kodowanie i syntezę białek biorących udział w regulacji apetytu są odpowiedzialne za zmiany patologiczne związane z rozwojem otyłości.23 Gene mutations which, in turn, have been found to cause monogenic obesity include mutation in leptin gene, leptin receptor (LEPR), carboxypeptidase E, orexigenic agouti protein, the prohormone convertase 1 (involved in the processing of insulin and proopiomelanocortin, POMC), and POMC 6–8 itself.24 Forms of obesity resulting from mutations in the gene encoding for melanocortin receptors 3 and 4 (MC3R and MCR4) have also been reported25 (Table 1).

Another gene widely studied because of its potential implication in the development of obesity at early ages is the FTO gene.26,27 This gene is considered to induce progressive weight gain in subjects in whom it is overexpressed.28 Its expression is usually greater in the hypothalamic areas involved in the feeding process.29 Thus, expression of this gene has been shown to be modified under conditions of acute food deprivation. Wardle et al. showed a close relationship between the sensation of satiety reported by obese subjects and the degree of expression of the gene.30 In this regard, patients carrying two risk alleles had a lower satiety response (Fig. 1).

The number of genes potentially involved in the development of human obesity continues to increase. The most recent review of the obesity gene map, covering up to October 2005, reported that more than 600 genes and chromosomal regions were involved in obesity.8 Mutacje w 11 genach i 50 loci były bezpośrednio związane z niektórymi z już opisanych zespołów chorobowych.

Z drugiej strony, mutacje w niektórych ludzkich genach odpowiedzialne za występowanie efektów plejotropowych związanych z chorobliwymi stanami otyłości, takimi jak objawy kliniczne, są znane od lat 80. ubiegłego wieku.31 Jednym z takich stanów jest zespół Pradera-Williego, zaburzenie dziedziczone autosomalnie dominująco. Siedemdziesiąt procent pacjentów z tym zespołem ma nieprawidłowości w kilku genach zlokalizowanych kolejno w chromosomie 15 ojca.32 Klinicznie zespół ten charakteryzuje się u dzieci występowaniem otyłości, hipotonii mięśniowej, opóźnienia umysłowego, hipogonadyzmu, wnętrostwa oraz niskiego wzrostu połączonego z małymi dłońmi i stopami. W niektórych przypadkach zespół ten jest zwykle związany z obecnością cukrzycy nieinsulinozależnej, a także ketogenezą i hiperglikemią. Zespół ten stanowi jeden z najbardziej rozpowszechnionych przykładów otyłości dysmorficznej u ludzi.

Zespół Alström-Hallgren, o charakterze autosomalnym recesywnym, charakteryzuje się występowaniem głuchoty neurosensorycznej i cukrzycy, ale bez polidaktylii i opóźnienia umysłowego. W zespole tym otyłość występuje zwykle od 2. roku życia, a masa ciała często wzrasta do wartości o 100% przekraczających wartości prawidłowe dla wieku i płci.33 Inną charakterystyczną cechą jest występowanie zmian skórnych, głównie acanthosis nigricans, wynikających z przewlekłego związku cukrzycy z wyraźną insulinoopornością.34

Zespół Cohena jest zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie, charakteryzującym się występowaniem u dzieci hipotonii, opóźnienia rozwoju umysłowego i dojrzewania płciowego, gotyckiego podniebienia, charakterystycznej twarzy (wydatne zęby sieczne, uniesiona nasada nosa, mała szczęka) oraz otyłości od piątego roku życia.35

W zespole Carpentera u pacjentów występuje kraniosynostoza, wytrzeszcz gałek ocznych, syndaktylia, brachycefalopatia i gotyckie podniebienie.36

Wreszcie zespół Bardeta-Bielda, przekazywany jako zaburzenie autosomalne recesywne, ma cztery znane różne warianty zależne od zmutowanych genów. Zmutowane geny obejmują BBS1 zlokalizowany w chromosomie 11, BBS2 zlokalizowany w chromosomie 16, BBS3 zlokalizowany w chromosomie 3 oraz BBS4 zlokalizowany w chromosomie 15.37 To unikalne chromosomowe rozmieszczenie zaangażowanych genów odpowiada za zmienność fenotypową zespołu. Klinicznie u pacjentów pediatrycznych występują: retinitis pigmentosa, opóźnienie umysłowe, hipogonadyzm i niektóre nieprawidłowości palców, o których donoszą Mykytyn i wsp.38 Interakcje między wieloma z tych genów oraz między tymi genami a środowiskiem mogą prowadzić do fenotypowej ekspresji otyłości.

Wnioski

Obecnie dostępne badania i dane wyraźnie wskazują na znaczenie i udział komponentu genetycznego w rozwoju otyłości. Należy jednak zaznaczyć, że zmiany genetyczne prowadzące do rozwoju fenotypu otyłości ulegają nadekspresji w wyniku ich interakcji z czynnikami środowiskowymi. Dlatego też przyszłe leczenie otyłości z komponentem genetycznym będzie musiało obejmować kontrolę genów zaangażowanych w pobieranie pokarmu i procesy metaboliczne. W każdym razie, to co jest oczywiste dzisiaj jest złożoność stanu i potrzebę dalszych badań nad etiologią i prawdopodobnej genetycznej natury otyłości.

Konflikt interesów

Autorzy oświadczają, że nie mają konfliktu interesów.