Survival in Primary Pulmonary Hypertension

W 1980 roku National Institutes of Health (NIH) założył rejestr dotyczący pierwotnego nadciśnienia płucnego (PPH), w którym opisano charakterystykę kliniczną choroby i jej historię naturalną w okresie 5 lat.1 Mediana przeżycia wyniosła 2,8 roku, a wskaźniki przeżycia wyniosły 68%, 48% i 34% odpowiednio po 1, 3 i 5 latach. Na podstawie danych z tego rejestru opracowano równanie uwzględniające ciśnienie w tętnicy płucnej, ciśnienie w prawym przedsionku i wskaźnik sercowy, które pozwoliło przewidzieć przeżycie.2

Dziesięć lat po zakończeniu NIH Registry dożylny epoprostenol (Flolan, Glaxo-SmithKline) stał się pierwszym zatwierdzonym przez Food and Drug Administration (FDA) leczeniem zaawansowanego PPH. Epoprostenol ma właściwości przeciwzakrzepowe związane z jego wpływem na płytki krwi, jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia zarówno tętnic systemowych, jak i płucnych oraz ma właściwości inotropowe.3 Wczesne badania wykazały, że dożylny epoprostenol, podawany krótkoterminowo, powoduje rozszerzenie naczyń bardziej konsekwentnie niż blokery kanału wapniowego. Pierwsze randomizowane badanie kliniczne w PPH wykazało, że epoprostenol poprawił jakość życia, hemodynamikę, tolerancję wysiłku fizycznego i przeżywalność w ciągu 12 tygodni.4 Epoprostenol stał się standardem leczenia pacjentów z zaawansowanym PPH.

Wpływ epoprostenolu na naturalną historię PPH nie został w pełni scharakteryzowany. Nadal nie wiadomo, czy epoprostenol wpływa na proces chorobowy, czy też zapewnia jedynie przejściową poprawę kliniczną. Celem tego badania była ocena długoterminowego wpływu epoprostenolu na przeżywalność w PPH oraz identyfikacja czynników, które mogą przewidywać wyniki.

Metody

Instytut Serca Rush, Centrum Chorób Płucnych Serca, opracował dostosowaną do potrzeb pacjentów bazę danych w celu gromadzenia specyficznych zmiennych dotyczących każdego pacjenta leczonego epoprostenolem. Do badania włączono kolejnych pacjentów z PPH leczonych epoprostenolem w okresie od 1 listopada 1991 do 31 grudnia 2001 roku. Rozpoznanie PPH ustalono zgodnie z kryteriami NIH Registry on PPH.1 Wszyscy pacjenci byli w klasie czynnościowej III i IV według New York Heart Association (FC) pomimo optymalnej terapii medycznej. Dane kliniczne, wyniki prób wysiłkowych i cewnikowania serca, które zostały wykonane w celu oceny klinicznej, zostały pobrane z dokumentacji medycznej pacjentów. Rejestr ten został zatwierdzony przez Institutional Review Board w Rush-Presbyterian-St Luke’s Medical Center.

Próba wysiłkowa na bieżni ruchomej została przeprowadzona zgodnie z protokołem Naughton-Balke. U wszystkich pacjentów mierzono hemodynamikę spoczynkową, saturację tlenem w tętnicy systemowej i płucnej oraz rzut serca. W większości przypadków odpowiedź hemodynamiczną na podaną dożylnie adenozynę mierzono zgodnie z ustalonym protokołem.5 Pacjenci, którzy zareagowali na adenozynę spadkiem średniego ciśnienia w tętnicy płucnej do <30 mm Hg, byli leczeni blokerami kanału wapniowego. Pacjenci włączeni do tego badania byli więc z definicji albo tymi, którzy byli wcześniej leczeni blokerami kanałów wapniowych i nie uzyskali poprawy, albo tymi, u których ostra odpowiedź na wyzwanie wazodylatacyjne była ograniczona do stopnia, który przewidywałby niepowodzenie przewlekłej terapii blokerami wapnia.

Terapię epoprostenolem rozpoczynano po wprowadzeniu cewnika Hickmana do żyły podobojczykowej lub szyjnej i podawano w sposób ciągły za pomocą przenośnej pompy infuzyjnej (CADD 1 Model 5100HF, Pharmacia Deltec). Podawanie epoprostenolu rozpoczynano od dawki 2 ng/kg na min i stopniowo zwiększano do maksymalnej tolerowanej dawki podczas początkowej hospitalizacji. Dawkę tę zwiększano dodatkowo w warunkach ambulatoryjnych, w zależności od objawów nadciśnienia płucnego i działań niepożądanych epoprostenolu. Pacjenci leczeni w okresie od listopada 1991 roku do lutego 1996 roku otrzymywali epoprostenol w ramach otwartego protokołu compassionate use. Od lutego 1996 roku (po zatwierdzeniu przez FDA) pacjenci byli leczeni po uzyskaniu zgody ubezpieczyciela zdrowotnego pacjenta.

Od 1991 do 1998 roku naszą strategią było ciągłe zwiększanie dawki epoprostenolu do maksymalnej tolerowanej dawki. W 1998 roku okazało się jednak, że zbyt duża dawka epoprostenolu może powodować u pacjentów niekorzystne następstwa.3 Od tego momentu dawka epoprostenolu była dostosowywana na podstawie okresowych cewnikowań serca. W szczególności pacjenci, u których wskaźnik sercowy w czasie następczego cewnikowania serca był poniżej normy, nadal mieli zwiększaną dawkę. U pacjentów, u których wskaźnik sercowy mieścił się w zakresie normy, utrzymywano od tego momentu stałą dawkę. U pacjentów, u których stwierdzono, że wskaźnik sercowy jest powyżej normy, zmniejszono dawkę. Dla celów dostosowania dawki za normalny zakres uznaliśmy 2,5 do 4,0 L/min na m2.

U większości pacjentów stosowano również terapie konwencjonalne. Wszyscy pacjenci bez przeciwwskazań otrzymali antykoagulację warfaryną. Diuretyki były swobodnie przepisywane i dostosowywane. U pacjentów z obniżonym rzutem serca przepisywano digoksynę. Pacjentom z spoczynkowym wysyceniem krwi tętniczej tlenem poniżej 90% przepisano ciągły tlen donosowy, a pacjentom z hipoksemią podczas wysiłku zalecono noszenie tlenu donosowego podczas aktywności.

Naszą praktyką jest okresowe przeprowadzanie oceny klinicznej, w tym testu wysiłkowego i cewnikowania prawego serca, u pacjentów leczonych epoprostenolem. Wyniki te były rejestrowane w każdym punkcie czasowym, w którym były wykonywane. Średni czas do pierwszego okresu kontrolnego wynosił 17±15 miesięcy; drugiego okresu kontrolnego – 30±13 miesięcy; trzeciego okresu kontrolnego – 43±14 miesięcy; czwartego okresu kontrolnego – 57±17 miesięcy; piątego okresu kontrolnego – 68±19 miesięcy. Stan życiowy został potwierdzony u każdego pacjenta na dzień 31 grudnia 2001 r.

Analiza statystyczna

Data początkowego cewnikowania została użyta jako data indeksowa do określenia przeżycia, które zostało obliczone przy użyciu szacunków Kaplana-Meiera. Pacjenci byli cenzurowani, jeśli przeszli transplantację płuc lub dobrowolnie przerwali epoprostenol. Pacjenci, którzy zmarli w ciągu pierwszych 30 dni od rozpoczęcia epoprostenolu, zostali wykluczeni z analizy przeżycia. Oczekiwane przeżycie obliczono dla każdego pacjenta na podstawie wzoru NIH P(t)=A(x,y,z), gdzie A(x,y,z)=EXP (0,007325x+0,0526y-0,3235z), x to średnie ciśnienie w tętnicy płucnej, y to średnie ciśnienie w prawym przedsionku, a z to wskaźnik sercowy.2 Prawdopodobieństwo przeżycia w ciągu 1, 2 i 3 lat jest następujące: P(1)=0,75A; P(2)=0,65A; i P(3)=0,55A.

Proporcja obserwowanego przeżycia w każdym okresie czasu została porównana z oczekiwanym przeżyciem przy użyciu analizy χ2. Korelacja Pearsona została użyta do określenia związku między reaktywnością wazodylatatora z adenozyną a przeżyciem. Analiza jednoczynnikowa oparta na modelu proporcjonalnych zagrożeń została użyta do zbadania zależności między przeżyciem a FC, zmiennymi hemodynamicznymi i dawką epoprostenolu. Wartości podano jako średnie±SD. Do określenia predyktorów hemodynamicznych oraz wpływu dawki epoprostenolu jako zmiennej ciągłej na przeżycie całkowite zastosowano model regresji Coxa. Analiza regresji logistycznej została użyta do oceny dawki jako zmiennej grupowej i wpływu na przeżycie do pierwszego, drugiego i trzeciego okresu obserwacji. Analiza Kaplana-Meiera została skonstruowana w celu przeanalizowania wpływu FC na poziomie wyjściowym i po rozpoczęciu leczenia epoprostenolem jako predyktora przeżycia. Testy sparowanych t zostały użyte do zbadania różnic w testach wysiłkowych pomiędzy okresami w grupie pacjentów, którzy przeżyli i mają wyniki testów w każdym okresie.

Wyniki

Charakterystyka wyjściowa

W okresie badania było 162 pacjentów z PPH, u których rozpoczęto leczenie epoprostenolem. Ich średni wiek wynosił 42,2 lata, a stosunek liczby kobiet do liczby mężczyzn wynosił 3:1. Dwudziestu dwóch pacjentów (13,6%) zostało zidentyfikowanych jako osoby z rodzinnym PPH. U 46% z nich występowało FC III, a u 54% FC IV. Trzynastu pacjentów (8,0%) miało PPH wywołane anoreksygenem. Dwunastu pacjentów (7,4%) otrzymywało badany analog prostacykliny (podskórny treprostinil) w leczeniu PPH w momencie przejścia na dożylny epoprostenol. Pacjenci byli obserwowani przez średnio 36,3±27,1 miesięcy i medianę 31,1±27,1 miesięcy (zakres od 1 do 122). Stu dwudziestu siedmiu (78,4%) pacjentów poddano próbie wysiłkowej przed rozpoczęciem leczenia. Średni czas próby wysiłkowej wynosił 192±183 sekundy.

Set dwudziestu siedmiu pacjentów poddano próbie wysiłkowej z dożylnym podaniem adenozyny w czasie cewnikowania prawego serca przed rozpoczęciem leczenia epoprostenolem (Tabela 1). Dziewięciu pacjentów nie zostało poddanych wyzwaniu, ponieważ zostali uznani przez lekarza za zbyt chorych. Trzynastu zostało zakwestionowanych innym środkiem z różnych powodów, a 13 przeszło wyzwanie wazodylatacyjne w czasie poprzedniego cewnikowania i zostało ocenione jako niereagujące na leczenie. Adenozyna spowodowała spadek naczyniowego oporu płucnego o 21% (zakres, -20% do 64%).

Dozowanie epoprostenolu

Wyniki

Do dnia 31 grudnia 2001 r. zmarło 70 pacjentów (43,2%), a 11 pacjentów (6,8%) przeszło przeszczep płuc lub płuco-serca Trzech pacjentów dobrowolnie odstawiło epoprostenol. Jeden pacjent poprawił się przez 3 lata, ale ostatecznie doświadczył opornej na leczenie niewydolności prawej komory i wybrał przerwanie epoprostenolu, aby przyspieszyć jej śmierć, która nie została ocenzurowana dla celów tej analizy. Epoprostenol został przejściowo przerwany u 1 pacjenta, co spowodowało jej śmierć, która nie została ocenzurowana.

Wpływ terapii epoprostenolem na klasę czynnościową, wysiłek fizyczny, hemodynamikę i przeżycie

Parametryczne porównania zostały wykonane między FC na linii podstawowej i w okresie 1. Spośród 115 pacjentów, którzy byli oceniani w okresie 1, nastąpiła znacząca poprawa FC ze średniej 3,50 do 2,50 (P<0,001). Spośród pacjentów, którzy mieli FC III na początku, 15,5% poprawiło się do FC I, 56,9% poprawiło się do FC II, a 27,6% pozostało FC III w okresie 1. Spośród pacjentów, którzy byli FC IV w momencie prezentacji, 1,8% poprawiło się do FC I, 19,3% poprawiło się do FC II, 68,4% poprawiło się do FC III, a 10,5% pozostało FC IV w okresie 1.

Dane dotyczące ćwiczeń były dostępne u 87 pacjentów na poziomie wyjściowym i w okresie 1. Czas ćwiczeń poprawił się z 217±192 sekund do 432±282 sekund (P<0,0001). W podzbiorze 47 pacjentów badanych przez okres 3, czas ćwiczeń poprawił się z 311±220 sekund na linii podstawowej do 578±305 sekund w okresie 1 i do 658±265 sekund w okresie 2 (P<0,001), ale pozostał niezmieniony na poziomie 620±279 sekund w okresie 3 (Figura 1).

One hundred fifteen patients underwent right heart catheterization at period 1 and showed a significant improvement in hemodynamics (Table 2). The hemodynamics from a subset of 61 patients who had assessments through period 3 showed similar improvements in between periods 1 and 2 but no additional changes over period 3 (Figure 2).

The observed survival was compared with the predicted survival based on the NIH registry equation. Obserwowane przeżycie w 1, 2 i 3 roku wynosiło 87,8%, 76,3% i 62,8% i było znacząco większe niż przewidywane przeżycie 58,9%, 46,3% i 35,4% (P<0,001 we wszystkich punktach czasowych, analiza χ2) (Figura 3). Obserwowane przeżycie w latach 4 i 5 wynosiło odpowiednio 56% i 47%.

Wpływ dawki epoprostenolu i leków współistniejących na przeżycie

Używając modelu regresji Coxa z dawką jako zmienną ciągłą, nie stwierdziliśmy istotnego związku między przeżyciem a dawką epoprostenolu (OR 0,998; 95% CI, 0,99 do 1,01; P≥0,05). Ze względu na 2 strategie dawkowania, stosowane przed i po 1998 roku, porównano, czy istnieje różnica w przeżyciu pacjentów leczonych od 1998 roku w porównaniu z tymi, którzy byli leczeni od 1991 roku. Nie stwierdzono różnicy (OR 1,4; P>0,05).

Leki towarzyszące były również badane niezależnie w celu określenia, czy istniał jakikolwiek wykrywalny wpływ na przeżycie. Nie było statystycznie istotnej różnicy w wynikach u tych pacjentów, którzy przyjmowali warfarynę, digoksynę, leki moczopędne lub blokery kanału wapniowego.

Baseline Predictors of Survival With Epoprostenol Therapy

Tabela 3 przedstawia wyniki jednoczynnikowej analizy zmiennych klinicznych na poziomie wyjściowym i w okresie kontrolnym 1, które przewidywały przeżycie. Bazowy czas ćwiczeń (P=0.03) i zmiana w płucnym oporze naczyniowym z wyzwoleniem adenozyną (P=0.023) były predykcyjne. Jedynym pomiarem hemodynamicznym, który był predykcyjny dla przeżycia było ciśnienie w prawym przedsionku (P=0.001). Analiza Kaplana-Meiera wykazała istotną różnicę pomiędzy pacjentami, którzy byli FC III i FC IV w momencie prezentacji (Rycina 4, P=0,0001 w teście log-rank). W przypadku pacjentów, którzy początkowo byli FC III, przeżycie po 3 i 5 latach wynosiło odpowiednio 81% i 70%, co jest znacznie lepsze od przeżycia pacjentów w rejestrze NIH. W przypadku pacjentów, u których stwierdzono FC IV, przeżycia 3 i 5-letnie wynosiły odpowiednio 47% i 27%.

Predictors of Survival at Follow-Up Period 1

Wśród pacjentów, którzy przeżyli do okresu kontrolnego 1, ci, którzy byli FC I lub II mieli 3 i 5-letnie wskaźniki przeżycia odpowiednio 89% i 73%, w porównaniu z 62% i 35% dla pacjentów, którzy byli FC III. Pacjenci, którzy byli FC IV w okresie 1 mieli 42% przeżycie w 2 roku i 0% przeżycie w 3 roku (P<0,001) (Figura 5). Analizowaliśmy również zmienne hemodynamiczne u pacjentów, którzy przeżyli do okresu 1, które przewidywałyby późniejsze przeżycie. Zmiana wskaźnika sercowego (P=0,024) i średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (P=0,001) były istotnie związane z przeżyciem, podobnie jak zmiana czasu ćwiczeń (P=0,013).

Zachorowalność związana z terapią epoprostenolem

Jednym z głównych ograniczeń przewlekłej terapii epoprostenolem jest zachorowalność związana z przewlekłym cewnikiem wewnętrznym. W ciągu całego okresu obserwacji u naszych pacjentów wystąpiło 119 miejscowych infekcji w miejscu wyjścia (0,24 na osobo-rok), 70 epizodów sepsy (0,14 na osobo-rok), 10 infekcji tunelu (0,02 na osobo-rok) oraz 72 przypadki, w których cewnik musiał zostać wymieniony (0,15 na osobo-rok). Czterech pacjentów zmarło z powodu sepsy, która mogła być związana z cewnikiem, a 1 pacjent zmarł po przerwaniu wlewu epoprostenolu.

Dyskusja

Pierwotne nadciśnienie płucne reprezentuje postępującą waskulopatię płucną. Jego historia naturalna w czasach, gdy nie było skutecznej terapii, została dobrze zdefiniowana w NIH Registry on PPH.2 Przeżywalność pacjentów wydaje się być związana ze zdolnością prawej komory do adaptacji do przewlekle podwyższonego ciśnienia w tętnicy płucnej. Znajduje to odzwierciedlenie w ciśnieniu w prawym przedsionku (miara funkcji rozkurczowej prawej komory) i wskaźniku sercowym (miara funkcji skurczowej prawej komory), parametrach hemodynamicznych, które okazały się najsilniejszymi predyktorami wyniku.2 Ponadto FC był również silnym predyktorem wyniku, jak zaobserwowano w badaniach zastoinowej niewydolności serca. Ilościowy pomiar wysiłku fizycznego nie został wykonany w rejestrze NIH, ale został wykonany w początkowym badaniu klinicznym oceniającym epoprostenol w PPH i również okazał się przewidywać przeżycie.4

Nasze badanie pokazuje, że przewlekłe dożylne leczenie epoprostenolem znacznie wydłuża przeżycie u pacjentów z PPH. Chociaż nasza obserwacja nie była oparta na randomizowanym badaniu klinicznym, długoterminowe randomizowane badanie kliniczne z epoprostenolem nie jest już etycznie możliwe ze względu na wysoką śmiertelność pacjentów z zaawansowanym PPH. Jednak wykorzystanie rejestru NIH jako surogatu naturalnej historii PPH zostało zatwierdzone jako dopuszczalne porównanie.6 Nasze badanie potwierdza również krótkoterminowe obserwacje wpływu epoprostenolu na poprawę jakości życia, wydolności wysiłkowej i hemodynamiki.4 Co ciekawe, większość poprawy wysiłkowej i hemodynamicznej występuje w ciągu pierwszych 12 do 18 miesięcy, a później poprawa jest niewielka.

W badaniu tym poruszono również kwestię miareczkowania dawki epoprostenolu. Na początku lat 90. uważano, że tolerancja na epoprostenol wymaga stałego zwiększania dawki. Nasze dane obalają to przekonanie. Wykazaliśmy, że miareczkowanie dawki do wskaźnika sercowego w normalnym zakresie pozwala na ciągłe korzyści kliniczne i hemodynamiczne.

Test wysiłkowy z użyciem protokołu Naughtona-Balke’a okazał się również przewidywać przeżycie. Spośród podstawowych parametrów hemodynamicznych, które okazały się być predyktorem przeżycia w rejestrze NIH, tylko ciśnienie w prawym przedsionku było predykcyjne u pacjentów leczonych epoprostenolem. Podobnie jak w rejestrze NIH, przeżycie było związane z FC w momencie rozpoczęcia leczenia epoprostenolem, co jest ważnym punktem do rozważenia, biorąc pod uwagę inne terapie, które stały się ostatnio dostępne. Ostra odpowiedź na adenozynę podawaną dożylnie również przewidywała przewlekłe efekty epoprostenolu. Ponieważ adenozyna ma podobne właściwości do epoprostenolu, przewidywano, że będzie ona odzwierciedlać efekty hemodynamiczne, jakich można się spodziewać po przewlekłej terapii. Badanie adenozyny może dać wgląd w długoterminową odpowiedź na epoprostenol u danego pacjenta. Jest prawdopodobne, że bardziej wrażliwi pacjenci mają mniej zaawansowaną chorobę.

Korzyść z epoprostenolu była najbardziej widoczna w okresie 1, z niewielką przyrostową poprawą po tym okresie. Jednak pogorszenie stanu klinicznego ulegało spowolnieniu, co sugeruje, że korzyści były stałe, biorąc pod uwagę postępujący charakter choroby. Poprawa tolerancji wysiłku i hemodynamiki dostarczyła ważnych informacji prognostycznych. Dodatkowo, przeżycie było silnie skorelowane z FC w 1. okresie obserwacji. Obserwacje te wpłynęły na nasze zalecenia dotyczące przeszczepiania płuc. W oparciu o nasze dane, jeśli pacjent wykazuje istotną poprawę w zakresie tolerancji wysiłku i hemodynamiki, a jego FC I lub II w pierwszym okresie obserwacji, zalecamy, aby umieścić go w statusie nieaktywnym do przeszczepienia płuc. Pacjenci z FC IV w pierwszej obserwacji powinni być poddani transplantacji, gdy tylko będą dostępne narządy. Zalecenia dla pacjentów z FC III przy pierwszej obserwacji muszą być zindywidualizowane.

Epoprostenol ma kilka właściwości farmakologicznych, które powinny korzystnie wpływać na PPH. Jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne systemowe i płucne i w związku z tym należałoby się spodziewać, że obniży ciśnienie w tętnicy płucnej w sposób ostry i przewlekły. Jednak epoprostenol jest stosowany tylko u pacjentów, którzy są uważani za opornych na rozszerzenie naczyń, a zatem zaskakujący byłby duży wpływ na ciśnienie w tętnicy płucnej. W naszej serii początkowy średni spadek ciśnienia w tętnicy płucnej wynosił 8 mm Hg (13%) i nie zwiększał się z czasem. Epoprostenol ma również silne właściwości przeciwzakrzepowe, głównie poprzez działanie na agregację płytek krwi. Jednak praktycznie wszyscy pacjenci leczeni epoprostenolem otrzymują warfarynę, leczenie, które wiąże się z większą szansą przeżycia. Jest więc mało prawdopodobne, aby epoprostenol miał istotny wpływ na proces chorobowy poprzez ten mechanizm.

Wpływ na rzut serca jest jednak dość wyraźny i koreluje z długoterminowym przeżyciem. Ponieważ pacjenci z PPH mają zwykle niski rzut serca, poprawa rzutu serca prawdopodobnie przyczynia się do poprawy wyników leczenia. Ten efekt inotropowy jest jednak sprzeczny z terapiami inotropowymi w badaniach zastoinowej niewydolności serca7-10 i wymaga dodatkowego zrozumienia unikalnego mechanizmu działania epoprostenolu na niewydolną prawą komorę. Epoprostenol ma również dramatyczny wpływ na wydolność wysiłkową. Ponieważ hemodynamika jest reprezentatywna tylko dla stanu spoczynku, uważamy, że konieczna jest również ocena wysiłkowa tych pacjentów. Wreszcie, koncepcja remodelingu naczyniowego została opisana w wielu chorobach naczyniowych. Ponieważ wykazano, że epoprostenol i jego analogi mają właściwości hamujące wzrost komórek mięśni gładkich w hodowli, możliwe jest, że jest to kolejny potencjalny mechanizm działania.11

Prócz wysokich kosztów, główną chorobowością związaną z leczeniem epoprostenolem są infekcje związane z cewnikiem Hickmana. Doświadczenie naszego ośrodka w zakresie częstości zakażeń jest mniejsze niż w poprzednio opublikowanych badaniach, ale nadal jest to główne źródło zachorowalności.4,12,13 Na uwagę zasługuje fakt, że nie odnotowano przewlekłej zachorowalności w żadnym z układów narządowych (np. w mózgu, wątrobie, nerkach lub szpiku kostnym).

Istnieje kilka ograniczeń tego badania obserwacyjnego. W porównaniu z kohortą rejestru NIH, nasza grupa była znacznie bardziej chora. Dwadzieścia dziewięć procent pacjentów w rejestrze NIH było FC II, podczas gdy żaden z naszych pacjentów nie był. Dostosowaliśmy się do tego, używając równania NIH do przewidywania przeżycia każdego pacjenta, a nie używając ogólnych danych dotyczących przeżycia z rejestru NIH. Pacjenci przechodzili badania (wysiłkowe i cewnikowanie prawego serca) ze wskazań klinicznych, a częstotliwość tych badań była nieco zróżnicowana. W przypadku niektórych z nich badania były ograniczone z powodu problemów logistycznych (pokrycie kosztów ubezpieczenia lub miejsce zamieszkania odległe od naszego ośrodka). Tylko pacjenci, którzy przeżyli, byli poddawani badaniom kontrolnym, co może wpływać korzystnie na wyniki. Dodatkowo, nasze praktyki zmieniały się w ciągu 10 lat trwania tego badania. W ciągu pierwszych 5 lat nie wykonywaliśmy prób wysiłkowych ani badań hemodynamicznych tak konsekwentnie jak w ciągu kolejnych 5 lat. Nasza strategia dawkowania również uległa zmianie w tym okresie obserwacji.

Podsumowując, przewlekłe podawanie dożylne epoprostenolu jest skuteczną terapią poprawiającą długoterminową jakość życia i przeżywalność u pacjentów z PPH. Czy nowsze analogi prostacykliny podawane za pomocą alternatywnych systemów podawania lub nowe klasy terapii w leczeniu PPH będą miały podobny korzystny efekt, pozostaje do oceny.

Przypisy