Rozmowa z Issamem Zineh, dyrektorem Biura Farmakologii Klinicznej CDER
Medycyna spersonalizowana ma dość szeroką definicję, ale zasadniczo mówimy o wykorzystaniu informacji genetycznych lub innych biomarkerów do podejmowania decyzji dotyczących leczenia pacjentów. Mogą to być decyzje dotyczące tego, kto powinien otrzymywać określone rodzaje terapii lub konkretne dawki danej terapii, lub kto powinien być monitorowany bardziej uważnie, ponieważ jest predysponowany do określonego problemu związanego z bezpieczeństwem. Terminy genetyka, farmakogenetyka, medycyna spersonalizowana i farmakogenomika są używane zamiennie w odniesieniu do badań nad odmianami genetycznymi i ich wpływem na sposób, w jaki ludzie reagują na leki.
Opisać zaangażowanie CDER w tym obszarze.
W ciągu ostatniej dekady CDER był proaktywny w myśleniu o medycynie spersonalizowanej w kontekście opracowywania leków i podejmowania decyzji regulacyjnych. Na początku lat 2000, kiedy projekt ludzkiego genomu zbliżał się do końca, mieliśmy poczucie ilości zmienności genetycznej w ludzkim genomie. Liderzy wyższego szczebla w Biurze Farmakologii Klinicznej i Centrum przedstawili wizję integracji nauk genomicznych z przeglądami regulacyjnymi i opracowywaniem leków. Zaczęliśmy publikować na ten temat już w 2001 roku i kontynuowaliśmy to na przestrzeni lat.
CDER rozwija programy infrastrukturalne i możliwości przeglądów, aby być w czołówce inicjatyw związanych z medycyną spersonalizowaną. Ostatnio współpracujemy z innymi ośrodkami FDA, aby upewnić się, że w odpowiednim czasie opracujemy pouczające i pragmatyczne wytyczne oraz politykę w zakresie medycyny spersonalizowanej.
Jak to działa?
Myślę, że dobrze. Wyzwanie polega na tym, że w medycynie spersonalizowanej jest wiele ruchomych części.
Medycyna spersonalizowana składa się na ogół z dwóch elementów. Jeden to lek, środek biologiczny lub inna interwencja terapeutyczna, a drugi to test diagnostyczny. Musieliśmy opracować nie tylko politykę CDER, ale także wieloośrodkową politykę w zakresie medycyny spersonalizowanej, która obejmuje Centrum Urządzeń i Zdrowia Radiologicznego (CDRH), Centrum Oceny i Badań Biologicznych oraz inne ośrodki FDA. Moim zdaniem, koordynacja tej interakcji od około 2008 do 2011 roku była dość trudna, głównie dlatego, że centra nie były fizycznie zlokalizowane blisko siebie.
Teraz, gdy CDER i CDRH znajdują się w tym samym kampusie, doszło do znacznie bliższej interakcji między ośrodkami w zakresie wspólnego opracowywania wytycznych i dzielenia się doświadczeniami i procesami w zakresie przeglądów regulacyjnych. Postrzegam ostatni rok jako sukces i, idąc dalej, będzie o wiele łatwiej koordynować działania teraz, gdy jesteśmy bliżej i bardziej zdajemy sobie sprawę z potrzeby współpracy w celu wytworzenia niektórych z tych ważnych produktów pracy.
Czy ktoś powiedział: „Nie, to nie jest sposób, aby przejść” lub miał jakieś nieporozumienia w tym obszarze?
To świetne pytanie. Z perspektywy branży, istnieje wiele obietnic związanych z medycyną spersonalizowaną. Pomysł, że można zidentyfikować podzbiory pacjentów, którzy z większym prawdopodobieństwem zareagują na konkretne leczenie, był bardzo atrakcyjny. Fakt, że można zidentyfikować tych pacjentów za pomocą biomarkera był czymś, czego wiele firm szukało.
Myślę, że ludzie czuli, że nie było wielu sukcesów poza dziedziną onkologii. Jednak kilka ostatnich zatwierdzeń leków w innych obszarach terapeutycznych było godnych uwagi ze względu na ich atrybuty medycyny spersonalizowanej. Na przykład, niedawno zatwierdziliśmy nowy lek na mukowiscydozę i podjęliśmy działania w kilku innych obszarach terapeutycznych, sygnalizując, że nauka ta może być teraz szerzej stosowana w obszarach poza hematologią i onkologią.
Ludzie nie kłócą się z ideą, że można udoskonalić rozumienie ryzyka/korzyści dzięki medycynie spersonalizowanej. Głównym punktem dyskusji jest to, jak to zrobić. Jakie rodzaje badań są wymagane? Jakiego rodzaju dowodów potrzebujesz? Jeśli badasz jedną konkretną grupę biomarkerów, jakiego rodzaju dowodów potrzebujesz dla innej grupy, która może nie być w tej kategorii (czyli „negatywna” dla biomarkera)? Tak więc niektóre pytania wciąż pozostają w zawieszeniu. Ale nie, nie sądzę, aby istniał sprzeciw wobec koncepcji medycyny spersonalizowanej.
Wcześniej mówił Pan o przemyśle — jaka jest ogólna reakcja przemysłu na koncepcję medycyny spersonalizowanej?
Jeśli rozmawia Pan z przedstawicielami przemysłu, wydaje się, że jest wiele entuzjazmu wobec tego, w jakim kierunku może zmierzać nauka. Myślę, że jest to szczególnie prawdziwe z powodu kilku wytycznych, które opublikowaliśmy w tej dziedzinie lub obiecaliśmy opracować w ramach ponownej autoryzacji PDUFA.
Niektóre firmy mają grupy zajmujące się medycyną spersonalizowaną, choć mogą być one określane jako grupy zajmujące się „farmakogenomiką” lub „medycyną stratyfikowaną”, które są oczywiście bardzo entuzjastycznie nastawione do nauki. Niedawno przeprowadzona analiza portfeli około 20 największych firm wykazała jednak, że bardzo niewielka mniejszość z nich zajmuje się tym, co można nazwać medycyną stratyfikowaną lub spersonalizowaną. Kiedy pytasz o to ludzi z branży, niektórzy uważają, że jest to spowodowane brakiem jasnej ścieżki regulacyjnej lub wytycznych.
Pracujemy nad stworzeniem takich ram. Zostały lub są opracowywane wytyczne, które mają pomóc ludziom we wprowadzeniu zasad medycyny spersonalizowanej we wczesnych fazach opracowywania leków, a następnie wykorzystaniu tych informacji do podejmowania decyzji dotyczących wyboru pacjentów lub projektowania badań klinicznych w późniejszych fazach opracowywania leków. Myślę, że te wskazówki, wraz z naszym zobowiązaniem do opracowania skoordynowanych procesów przeglądu między CDER, CDRH i innymi ośrodkami, stworzą większą pewność, że ramy regulacyjne do obsługi leków spersonalizowanych są na miejscu.
Jakie ramy czasowe mamy na myśli?
Opublikowaliśmy projekt wytycznych dotyczących farmakogenetyki we wczesnym stadium rozwoju w lutym ubiegłego roku i otrzymaliśmy komentarze od społeczeństwa. Obecnie jesteśmy w trakcie modyfikowania wytycznych w oparciu o te komentarze. Kolejne istotne wytyczne dotyczą strategii wzbogacania w późniejszych fazach opracowywania leków i obejmują komponent genomiczny jako jeden z rodzajów wzbogacania. Wytyczne te zostały obiecane w ramach ostatniej ustawy o opłatach dla użytkowników leków na receptę (PDUFA IV) i obecnie trwają nad nimi prace. Wydaliśmy również projekt polityki i wytycznych definicyjnych dotyczących diagnostyki towarzyszącej, który jest obecnie finalizowany. Pracujemy również nad różnymi politykami i procedurami, które pozwolą na jednoczesną koordynację przeglądu leków i diagnostyki po złożeniu wniosku o dopuszczenie do obrotu nowego leku, nowego wniosku o dopuszczenie do obrotu leku lub wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu leku biologicznego. Tak więc, jeśli chodzi o ramy czasowe, wytyczne i inne dokumenty wahają się od tych, które mają być wydane w ostatecznej formie do wczesnych etapów rozwoju.
Jak ponowne zatwierdzenie PDUFA wpłynęło na obszar medycyny spersonalizowanej, jeśli w ogóle?
Jedna z propozycji ulepszeń zawartych w ostatnim ponownym zatwierdzeniu PDUFA V jest związana z medycyną spersonalizowaną. Podczas opracowywania wniosku przedstawiliśmy przekonujący naukowy i biznesowy argument za dalszym rozszerzaniem infrastruktury, która wspiera proces przeglądu. Przedstawiliśmy kilka dobrych przykładów, w jaki sposób przegląd przyczynił się do postępu medycyny spersonalizowanej, a interesariusze publiczni i przemysł zgodzili się.
W rezultacie ta propozycja wzmocnienia pozwala na zwiększenie personelu w CDER w celu przeglądu i opracowania wytycznych w dziedzinie medycyny spersonalizowanej. Wniosek zawiera również przepis na przeprowadzenie publicznych warsztatów w celu zbadania, w jaki sposób FDA, przemysł, zewnętrzni naukowcy i konsorcja mogą współdziałać w bardziej elastyczny sposób, aby przyspieszyć naukę o biomarkerach, farmakogenomikę i inne subdyscypliny w medycynie spersonalizowanej.
Więc nowa propozycja da nam więcej personelu, a także więcej możliwości dialogu. Te dwie rzeczy, wraz z naszymi postępami w rozwoju i przeglądzie polityki, oznaczają, że będziemy w bardzo dobrej formie, aby kontynuować postęp w ciągu najbliższych pięciu lat.
I wreszcie, jak spersonalizowana medycyna wpłynie na pacjentów?
Cóż, to jest kluczowa kwestia. Aby zrozumieć obietnicę farmakogenomiki, spójrzmy na sposób, w jaki obecnie leczymy pacjentów. Jeśli pacjent zgłasza się do lekarza w związku z wysokim ciśnieniem krwi, on lub ona poda mu jeden z wielu leków na ciśnienie krwi, w oparciu o bardzo niewiele informacji na temat tego, co będzie dla niego skuteczne. W rzeczywistości, może nie być żadnego uzasadnienia, dlaczego dostajesz ten konkretny lek, poza tym, że twoje ubezpieczenie go pokrywa lub lekarz ma dostępne próbki. Jeśli lek nie zadziała w ciągu czterech do sześciu tygodni, możesz zostać przełączony na inny lek lub otrzymać kolejny lek dodany do pierwszego.
Dowiedzieliśmy się, że takie podejście metodą prób i błędów prowadzi do niezadowolenia pacjenta, złych wyników klinicznych i większych wydatków, szczególnie w przypadku chorób przewlekłych. Jednak w wielu sytuacjach takie empiryczne podejście jest najlepszym, jakie mamy. Medycyna personalizowana ma na celu usprawnienie procesu podejmowania decyzji klinicznych poprzez wykorzystanie informacji biologicznych dostępnych dzięki testom genetycznym lub biomarkerom, a następnie stwierdzenie: „Na podstawie tego profilu sądzę, że istnieje większe prawdopodobieństwo, że zareaguje Pan/Pani na lek A lub lek B, albo że mniej prawdopodobne jest wystąpienie niepożądanej reakcji na lek C”. Chodzi o to, aby pacjenci otrzymywali właściwe leki i to jak najszybciej.
Jeśli uda nam się wcześniej wprowadzić koncepcje medycyny spersonalizowanej do przeglądów regulacyjnych i opracowywania leków, będziemy mogli opracować leki o większym prawdopodobieństwie sukcesu w subpopulacjach. Pacjenci, którzy najprawdopodobniej pokażą, że lek działa, jeśli lek faktycznie zadziała, mogliby zostać zidentyfikowani na samym początku w ramach opracowywania leku. Przełożyłoby się to idealnie na skuteczniejsze leki i lepsze zrozumienie populacji, w których te leki działają. Dałoby nam to również więcej wiedzy na temat profili bezpieczeństwa, lepsze wyobrażenie o tym, kto może doświadczyć poważnych lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych, a także dodatkowe informacje na temat dawkowania. Jeśli złożymy to wszystko razem, uzyskamy znacznie bardziej wyrafinowane podejście do leczenia pacjentów, w zakresie doboru leków, ich dawkowania i monitorowania pacjentów.
##
Issam Zineh jest dyrektorem, Biuro Farmakologii Klinicznej (OCP) i współdyrektorem programu kwalifikacji biomarkerów, Biuro Nauk Translacyjnych, CDER/FDA. W latach 2008-2012 dr Zineh był zastępcą dyrektora ds. genomiki w OCP. Jest doświadczonym farmaceutą klinicznym, który wcześniej był pracownikiem wydziałów farmacji i medycyny Uniwersytetu Florydy (UF) oraz dyrektorem Centrum Farmakogenomiki UF. Dr Zineh otrzymał tytuł doktora farmacji na Uniwersytecie Northeastern i ukończył rezydenturę w Duke University Medical Center. Odbył staż naukowy w zakresie farmakogenomiki sercowo-naczyniowej na UF, gdzie uzyskał również tytuł MPH w dziedzinie polityki zdrowotnej i zarządzania. Jest uznanym ekspertem w dziedzinie farmakologii klinicznej, farmakoterapii i farmakogenomiki. Dr Zineh jest przewodniczącym Coriell Personalized Medicine Collaborative Pharmacogenomics Advisory Group, a także zasiada w komitecie sterującym EGAPP przy Centers for Disease Control and Prevention. Jako dyrektor OCP, dr Zineh jest członkiem zespołu zarządzającego CDER i kieruje zespołem prawie 150 naukowców zajmujących się regulacjami prawnymi w ramach działań FDA mających na celu poprawę opracowywania leków i promowanie innowacji regulacyjnych poprzez farmakologię kliniczną.