Summary
Immunoterapia z zastosowaniem nowego leku zwanego inhibitorem PD-1 może być skuteczną opcją leczenia osób z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), ale jak dotąd lekarze nie byli w stanie przewidzieć, u których pacjentów będzie ona skuteczna. Badanie Memorial Sloan Kettering wykazało, że lek jest skuteczniejszy u osób, których DNA guza zawiera wiele mutacji spowodowanych narażeniem na dym tytoniowy.
Podsumowanie
- Nowy lek działa tylko u niektórych pacjentów z NSCLC.
- Często działa na guzy z mutacjami wywołanymi paleniem.
- Badania genomiczne mogłyby wskazać, którzy pacjenci powinni otrzymać lek.
- Znaleziska te mogą poprawić leczenie wielu rodzajów raka.
Gdy Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła w zeszłym miesiącu lek niwolumab (Opdivo®) do stosowania u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), oznaczało to kolejny kamień milowy dla nowej generacji terapii przeciwnowotworowych, które uwalniają układ odpornościowy do niszczenia komórek rakowych.
Lek ten – zwany inhibitorem PD-1 – usuwa naturalny hamulec układu odpornościowego. Lekarze-naukowcy z Memorial Sloan Kettering odegrali główną rolę w opracowaniu tego podejścia, które przynosi imponujące rezultaty w połączeniu ze standardowymi terapiami przeciwnowotworowymi. Skuteczność inhibitora PD-1 w walce z rakiem płuc jest szczególnie obiecująca, ponieważ choroba ta jest bardzo powszechna i pilnie potrzebuje lepszych metod leczenia.
Terapia przyniosła niezwykłe rezultaty, całkowicie eliminując raka z przerzutami u niektórych pacjentów. Jednak inhibitory PD-1 są skuteczne tylko u 20 do 30 procent osób z NSCLC – i jak dotąd lekarze nie byli w stanie przewidzieć, którzy pacjenci mają największe szanse na odniesienie korzyści.
Teraz naukowcy uzyskali jasność co do tego, przeciwko jakim typom nowotworów to leczenie ma tendencję do działania. Badając zmiany DNA w guzach pacjentów z NSCLC, którzy otrzymywali pembrolizumab, inny inhibitor PD-1, naukowcy z MSK zidentyfikowali wzór genetyczny, który koreluje z powodzeniem leczenia. Wzór ten jest charakterystyczny dla guzów, które zawierają wiele mutacji spowodowanych paleniem papierosów.
Znaleziska, opublikowane w wydaniu czasopisma Science z 3 kwietnia, mogą pomóc w stosowaniu inhibitorów PD-1 u pacjentów z rakiem płuca, a także wpłynąć na metody badań klinicznych nad lekami stosowanymi w innych rodzajach nowotworów.
„Związek między mutacjami związanymi z paleniem tytoniu a reaktywnością immunoterapii był całkowicie nieoczekiwany” – mówi Timothy Chan, onkolog z MSK, który kierował badaniami. „Po raz pierwszy wykazano, że rozległy krajobraz mutacji wyraźnie wpływa na wynik immunoterapii.”
Związek między paleniem a działaniem leku
Mutacje opisane przez dr. Chana są typowe dla komórek, których DNA zostało uszkodzone w wyniku kontaktu z pewnymi substancjami chemicznymi – w tym obecnymi w dymie papierosowym – lub promieniowaniem. Uszkodzenia te często prowadzą do rodzaju błędu genetycznego zwanego transwersją.
Dr Chan i jego współpracownicy, w tym onkolog Matthew Hellmann, który specjalizuje się w raku płuca i jest pierwszym autorem pracy, przeprowadzili dokładną analizę sekwencjonowania DNA guzów 34 pacjentów z NSCLC, którzy byli leczeni pembrolizumabem, który jest obecnie stosowany w leczeniu czerniaka i badany w badaniach klinicznych w kierunku raka płuca i kilku innych nowotworów. Odkryli oni, że pacjenci z większym prawdopodobieństwem odpowiedzą na leczenie, jeśli DNA ich guza wykazuje dużą liczbę transwersji, co jest charakterystyczną cechą nowotworów związanych z paleniem tytoniu.
Wśród pacjentów, których guzy posiadały taką sygnaturę genetyczną, 72 procent odniosło trwałą korzyść z leczenia, która utrzymywała się przez sześć miesięcy lub dłużej. Dla porównania, takie odpowiedzi wystąpiły tylko u 13 procent osób, których guzy miały niską liczbę transwersji.
A Genomic Test to Guide Treatment
Choć wyniki wskazują, że zarówno palacze, jak i osoby niepalące z NSCLC mogą odnieść korzyści z immunoterapii anty-PD-1, palacze mają znacznie większe szanse na uzyskanie odpowiedzi. „Stosunkowo łatwo jest sprawdzić, czy pacjent ma 'sygnaturę palenia’, sekwencjonując DNA jego guza” – mówi dr Chan.
„Co ciekawe” – dodaje – „stwierdziliśmy, że wykonanie badania genomowego było znacznie lepszym sposobem identyfikacji osób, które odpowiedziały na leczenie, niż zbieranie danych na temat historii palenia pacjentów”. Może to wynikać z faktu, że podatność na ekspozycję na tytoń jest różna u różnych osób, a pacjenci z podobną historią palenia mogą nie mieć takiej samej ilości mutacji w DNA swojego guza.
Badania genetyczne mogą pomóc lekarzom i pacjentom w podejmowaniu bardziej świadomych decyzji dotyczących tego, czy stosować terapię anty-PD-1 w przypadku NSCLC. Oznacza to, że pacjenci z chorobą, która nie jest uleczalna za pomocą immunoterapii, mogą być oszczędzeni przed otrzymaniem leku i cierpieniem z powodu jego skutków ubocznych, które często są łagodne, ale w niektórych przypadkach mogą być poważne lub nawet zagrażać życiu.
Implications for a Range of Cancers
Wpływ wyników badań rozciąga się daleko poza pacjentów z NSCLC z tym specyficznym profilem mutacyjnym. Palenie może prowadzić do wielu rodzajów nowotworów innych niż płuco, w tym raka głowy i szyi, pęcherza moczowego i przełyku. „Wszystkie te nowotwory związane z paleniem mają podobny krajobraz mutacyjny” – wyjaśnia dr Chan. Twierdzi on, że każdy nowotwór, niezależnie od tego, w którym miejscu w organizmie powstaje, jest bardziej wrażliwy na lek, jeśli jest nosicielem sygnatury genetycznej.
Obecnie badacze rozpoczynają badania kliniczne inhibitorów PD-1 w różnych typach nowotworów, mając nadzieję, że uda im się ustalić, dlaczego u jednych osób występuje odpowiedź, a u innych nie. „Opierając się na naszych danych” – mówi dr Chan – „może istnieć uzasadnienie dla testowania tych leków przede wszystkim u pacjentów, których guzy mają wysoki wskaźnik transwersji” i stąd mogą mieć większe szanse na odpowiedź.
New Insights about How Checkpoint Inhibitors Work
W listopadzie dr Chan i jego koledzy przedstawili wyniki badań, które wyjaśniają, dlaczego inny lek immunoterapeutyczny, ipilimumab (Yervoy®), działa tylko u około jednego na pięciu pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Wniosek z tego badania jest taki, że im więcej mutacji ma guz, tym bardziej prawdopodobne jest, że zareaguje na leki znane jako inhibitory punktów kontrolnych, takie jak ipilimumab, niwolumab i pembrolizumab.
W szczególności obecność mutacji, które sprawiają, że komórki nowotworowe wyrażają nowe antygeny – substancje, które układ odpornościowy jest w stanie „zobaczyć” i wywołać odpowiedź przeciwko nim – wydaje się być powiązana z reaktywnością immunoterapii.
Nowe badanie dotyczące raka płuc potwierdza tę hipotezę. Transwersje często prowadzą do zmian w kodzie genetycznym komórki, co w niektórych przypadkach może skutkować wytworzeniem nowych antygenów. Jednym z wyjaśnień, dlaczego guzy płuc z dużą liczbą transwersji mogą być bardziej wrażliwe na inhibitory punktów kontrolnych, może być fakt, że są one łatwiejsze do wykrycia przez układ odpornościowy.
„To bardzo ważne, że początkowe obserwacje, które poczyniliśmy w odniesieniu do mutacji i odpowiedzi na immunoterapię w czerniaku, mają również zastosowanie do innych nowotworów” – zauważa lekarz-naukowiec Jedd Wolchok, wiodący ekspert w dziedzinie immunoterapii i współautor badania. „To wzmacnia nasze przekonanie, że istnieją wspólne cechy relacji między układem odpornościowym a różnymi nowotworami.”
Badacze mają nadzieję, że te spostrzeżenia pozwolą osiągnąć jeszcze lepsze wyniki u większej liczby pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów. Dr Chan zauważa, że naukowcy dopiero zaczynają rozumieć związek między genetyczną budową guza a jego reaktywnością na inhibitory punktów kontrolnych. Przyszłe badania mogą ujawnić, czy zmiany w genach wywołane przez czynniki inne niż palenie, takie jak promieniowanie UV lub starzenie się, przyczyniają się do kształtowania reakcji guza na immunoterapię.