Resposta Dramática do Carcinoma Sarcomatóide Pulmonar ao Nivolumab Combinado com Anlotinib: A Case Report

Abstract

Carcinoma Sarcomatóide Pulmonar (CPS) é um subtipo raro de câncer de pulmão de células não pequenas, que é resistente à quimioterapia convencional e à radioterapia com um prognóstico ruim. Relatos de casos limitados têm mostrado boa resposta à imunoterapia em pacientes com CPS com alta expressão de PD-L1 em geral. Aqui, relatamos um caso de recidiva rápida da CPS durante quimioterapia adjuvante pós-operatória em um ex-fumante masculino de 62 anos de idade. O paciente tinha alta expressão de PD-L1 (escore de proporção tumoral: 90%) e mutação de KRAS exon 2. Nivolumab combinado com anlotinib foi administrado de forma síncrona. Os sintomas clínicos foram gradualmente aliviados e a avaliação da resposta em imagem revelou uma resposta parcial após 8 semanas. Este caso sugere que a imunoterapia combinada com agente antiangiogênico anlotinib pode ser uma estratégia potencialmente promissora para tratar pacientes com CPS. O(s) autor(es) publicado(s) por S. Karger AG, Basel

Introdução

Carcinoma sarcomatóide pulmonar (CPS) é um subtipo raro e agressivo de câncer de pulmão não-celular mal diferenciado (NSCLC), representando menos de 1% dos cânceres de pulmão primários. A CPS tem maior probabilidade de recaída após cirurgia radical e é tipicamente resistente à quimioterapia e radioterapia convencionais com um mau prognóstico. A mediana da sobrevida global (SO) da CPS ressecada cirurgicamente foi significativamente menor do que a da CPSN (24 vs. 42 meses) ressecada cirurgicamente. E para CPS avançada ou metastática recebendo quimioterapia de primeira linha, a mediana de sobrevida livre de progressão e SO foi de 2 e 6,3 meses .

Embora alvos moleculares clinicamente disponíveis, tais como mutação EGFR, rearranjo ALK e mutação MET exon 14 tenham sido relatados para responder à terapia alvo correspondente, a prevalência do gene condutor total visado pelas drogas alvo disponíveis é relativamente baixa em pacientes com CPS . A imunoterapia com inibidores de pontos de verificação imunológica (ICIs) tem sido o programa terapêutico recomendado no NSCLC mostrando melhor benefício de sobrevivência. Devido à alta expressão de PD-L1 e carga mutacional tumoral em geral, o tratamento bem sucedido da imunoterapia em pacientes com PSC tem sido relatado em relatos de casos limitados . Além disso, alguns ensaios clínicos mostraram uma actividade antitumoral encorajadora da imunoterapia combinada com terapia antiangiogénica. E na Conferência Mundial sobre Câncer de Pulmão (WCLC) de 2019, os resultados preliminares de um ensaio clínico fase I mostraram que a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 72,7% em 22 pacientes NSCLC recebendo tratamento de primeira linha de imunoterapia com sintilimab combinado com o agente antiangiogênico oral anlotinib.

Neste estudo, relatamos o sucesso do tratamento de um paciente com nivolumab combinado com anlotinib.

Caso Relato

Um homem de 62 anos de idade com histórico de tabagismo de 30 pactos foi hospitalizado em uma instituição médica local devido aos sintomas de tosse e hemoptise em dezembro de 2018. Após inspeção e avaliação completa, foram realizadas pneumonectomia total esquerda, pericardiectomia parcial e dissecção dos linfonodos através do toracoscópio. Ele foi diagnosticado como CPS (pT4N1M0 estágio IIIA) após a cirurgia. O teste genético relacionado ao câncer de pulmão através do sequenciamento de próxima geração mostrou mutação do KRAS exon 2. De janeiro a abril de 2019, ele foi tratado com quatro ciclos de docetaxel e cisplatina. Durante o período de quimioterapia adjuvante pós-operatória, ele encontrou um nódulo subcutâneo gradualmente aumentando no braço posterior esquerdo em fevereiro, resultando em edema e dor no braço esquerdo total. Posteriormente, em maio, encontrou novamente um nódulo subcutâneo indolor no abdômen inferior. Biópsia excisional do nódulo subcutâneo do braço esquerdo e biópsia com agulha do nódulo subcutâneo abdominal, ambos com carcinoma sarcomatóide.

Em junho de 2019, foi encaminhado ao hospital onde trabalho para tratamento posterior. A expressão PD-L1 tinha um escore de proporção tumoral (TPS) de 90% usando o clone de anticorpos anti-PD-L1 22C3. O exame de imagem mostrou recidiva local no tórax e múltiplas metástases distantes envolvendo área hilária, retroperitônio, mesentério, parede abdominal, e assim por diante (Fig. 1A-D). Desde junho, tem sido tratado com nivolumab (180 mg, q2w) e anlotinibe (12 mg p.o. qd, dias 1-14, 21 dias como um ciclo). Uma resposta parcial (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos ver. 1.1) foi confirmada 8 semanas após a primeira terapia combinada por tomografia computadorizada (Fig. 1E-H). Entretanto, a dor de estômago e edema e dor no antebraço esquerdo foram aliviados. O nódulo subcutâneo quase regrediu. Mas ele suspendeu o tratamento do anlotinibe em Novembro de 2019 por causa de uma ligeira mucosite oral. Agora ele continuou a imunoterapia com nivolumab dentro do horário.

Discussão

Segundo a actual classificação da OMS de 2015, PSC é definido como um NSCLC mal diferenciado contendo pelo menos 10% de células fuso e/ou células gigantes ou um carcinoma com fuso e células gigantes exclusivamente, que tem cinco subtipos histológicos, incluindo carcinoma pleomórfico, carcinoma de células fuso, carcinoma de células gigantes, carcinosarcoma e blastoma. PSC é mais prevalente em fumantes atuais ou ex-fumantes masculinos.

No nosso caso, o paciente abrigou a mutação do gene KRAS. Alguns estudos anteriores analisaram o perfil mutacional do PSC usando tecnologia de seqüenciamento de alto rendimento. Fallet et al. encontraram as mutações mais freqüentes foram KRAS (27,2%), EGFR (22,2%), e TP53 (22,2%) após testar biópsias cirúrgicas de 81 pacientes. Além disso, Lococo et al. descobriram que 55% do total de 49 pacientes tinham mutações TP53 e 39% tinham mutações KRAS. Apesar dos casos limitados e dos diferentes painéis de sequenciamento, as mutações no TP53 e no KRAS são prevalentes em pacientes com CPS e a presença de mutações no KRAS tende a predizer um prognóstico ruim. O paciente atual com mutação do KRAS recaiu rapidamente durante a quimioterapia adjuvante, indicando a forte agressividade. Embora não exista uma opção terapêutica clínica para a mutação do KRAS, vários novos inibidores visando a mutação do KRAS estão agora em testes clínicos que indicam que a terapia molecular orientada é uma estratégia potencial em pacientes com KRAS mutante PSC no futuro .

Na era da imunoterapia, os ICIs visando PD-1/PD-L1 têm sido a estratégia terapêutica padrão e preferencial no NSCLC. Além disso, a expressão do PD-L1 no tecido tumoral tem sido o biomarcador comum e ideal para prever a eficácia da imunoterapia. Yang et al. relataram 36,5% dos 148 pacientes com PSC foram positivos para PD-L1 com uma definição de positivo como TPS ≥1%. Naito et al. também demonstraram que cerca de 91% dos 35 pacientes com SCP tinham uma expressão positiva de PD-L1 (TPS ≥1%) e 60% tinham uma expressão alta de PD-L1 (TPS ≥1%). Um estudo francês mostrou que apenas 1 foi negativo para expressão de PD-L1 (TPS ≤5%) em 19 amostras de CPS disponíveis. Enquanto isso, a carga mutacional tumoral (TMB), outro biomarcador preditivo, foi alta em 7/8 pacientes com PSC (TMB ≥10 mutações/megabase). Linfócitos tumorais infiltrantes no microambiente do tumor também afetam a resposta à imunoterapia. Vieira et al. revelaram que a infiltração imuno-célula incluindo células T CD3+ e macrófagos CD163+ foi maior na CPS do que na NSCLC. Além disso, este estudo mostrou que a expressão PD-L1 da CPS foi maior que a do NSCLC (53 vs. 20% dos casos). Mas a prevalência da expressão PD-L1 poderia chegar a 56% com um corte de ≥1% em 731 pacientes com NSCLC. A variedade da expressão de PD-L1 em diferentes estudos pode ser atribuída a diferentes clones de anticorpos e limiares de positividade e heterogeneidade tumoral. A expressão de PD-L1 no nosso caso foi muito alta (TPS = 90%).

Durante o período de quimiorradioterapia convencional, um estudo utilizando a Base de Dados Nacional de Câncer mostrou que pacientes com CPS têm resultados de sobrevida inferiores em relação a outros subtipos de NSCLC . Desta grande base de dados, a mediana da SO foi de 16,9 meses no estágio I-II da CPS, 5,8 meses no estágio III e 5,4 meses no estágio IV. Maneenil et al. também revelaram que a mediana da OS de 127 pacientes analisados com CPS estágio I a IV foi de 9,9 meses, entre os quais 25 pacientes receberam quimioterapia paliativa com uma ROR de 8%. A partir destes estudos iniciais, a CPS é resistente à quimioterapia com um prognóstico ruim. Mas, para os pacientes com CPS com gene de condução negativa visados pelos medicamentos clínicos disponíveis, relatos de casos limitados mostraram tratamento bem sucedido e resposta a longo prazo com ICI, apesar da raridade da CPS. Em um estudo de 37 pacientes com CPS com imunoterapia de segunda linha ou superior, a ROR foi de 40,5% e a OS mediana foi de 12,7 meses . Mas um terço dos pacientes incluindo alta expressão de PD-L1 ou subgrupo de mutação de KRAS exibiram progressão precoce em 2 meses. No presente caso, com base na imunoterapia com nivolumab, o anlotinib foi administrado de forma síncrona. A sinalização VEGFR poderia modular a resposta imunológica, reduzindo a infiltração de células T tumorais e aumentando as células imunitárias supressivas, como as células reguladoras e as células supressoras derivadas do mielóide, acabando por levar ao microambiente tumoral imunossupressor. O Anlotinib como um novo agente antiangiogênico multitarget, visando principalmente VEGFR, EGFR e PDGFR, foi aprovado para o tratamento da terceira linha do NSCLC avançado pela Administração Chinesa de Alimentos e Medicamentos. Portanto, o anlotinib combinado com a imunoterapia poderia atuar sinergicamente sobre o tumor e melhorar a eficácia dos pacientes. Apenas no nosso caso, o paciente que recebeu tratamento combinado com NSCLC teve uma resposta parcial precoce sustentada até agora.

Conclusões

Em conclusão, para nosso conhecimento, este é o primeiro relatório a mostrar a boa resposta ao tratamento do nivolumabe combinado com anlotinib na CPS. A imunoterapia combinada com o agente antiangiogênico anlotinib pode ser uma estratégia potencialmente promissora no tratamento de pacientes com CPS. But further studies in more cases will be required to confirm the efficacy and safety of immunotherapy combined with anlotinib for PSC.

Statement of Ethics

The patient provided consent of the use of information for publication.

Disclosure Statement

The authors report no conflicts of interest in this work.

Funding Sources

No funding sources.

Author Contributions

Caibao Jin was responsible for writing the manuscript. Bin Yang mainly participated in manuscript revision.

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