White Paper by Robert L. Wilbur, Pharm.D., CPh | Executive Director, Medical Affairs, Gensco Pharma
Abstract
Medicamentele topice sunt utilizate pe scară largă ca tratamente pe bază de prescripție medicală sau fără prescripție medicală (OTC) pentru o varietate de afecțiuni. Deși, utilizarea lor este comună, există o confuzie semnificativă în rândul publicului larg și al unor profesioniști cu pregătire medicală, în ceea ce privește diferența dintre produsele topice și cele transdermice. În timp ce toți compușii topici și transdermici sunt aplicați pe piele, numai formulele transdermice sunt concepute pentru a pătrunde prin stratul de piele și a-și exercita efectele asupra țesuturilor mai profunde sau mai îndepărtate. Produsele transdermice utilizează mai multe metode de îmbunătățire a penetrării prin Stratum Corneum, bariera primară a pielii, permițând ca o cantitate suficientă de medicament să ajungă fie în circulația sistemică, fie în țesuturile subiacente mai profunde. Compușii topici pătrund doar în mod minim în stratul de piele, ceea ce reprezintă scopul pentru care au fost concepuți. Utilizarea căii transdermice permite un tratament specific locului, eliminând sau minimizând problemele legate de comorbidități, reacții adverse la medicamente, interacțiuni medicament/medicament și efecte secundare, care au ca rezultat complicații gastro-intestinale, hepatice, renale sau de altă natură.
Introducere
Compușii au fost aplicați pe piele de mii de ani pentru a spori frumusețea și a trata afecțiuni locale. Cu toate acestea, majoritatea compușilor și/sau medicamentelor aplicate local sunt slab absorbite, dacă sunt absorbite deloc. Acest lucru se datorează dimensiunii și polarității moleculei medicamentului și efectului de barieră al pielii. Mulți compuși sunt meniți să rămână la suprafața pielii (topici), cum ar fi cremele de protecție solară, repelentele de insecte și antisepticele, în timp ce alții pătrund în straturile pielii (transdermice) pentru a viza locurile din interiorul pielii sau chiar sub aceasta.
Mai recent, tehnologia de administrare transdermică a fost dezvoltată pentru a trata o serie de afecțiuni dincolo de locul local de aplicare. Administrarea transdermică poate oferi avantaje semnificative față de administrarea orală datorită metabolismului minim de primă trecere, evitării mediului gastrointestinal advers și capacității de a asigura o administrare prelungită și controlată a medicamentului. Printre exemple se numără lidocaina, colchicina, scopolamina, estradiolul și testosteronul, nitroglicerina și fentanilul. În ciuda acestor avantaje, majoritatea ingredientelor active nu pot fi administrate pe cale transdermică din cauza dimensiunii și structurii moleculare.
Discuție
Termenii topic și transdermic sunt adesea confundați, folosiți interschimbabil și prost înțeleși. Acest lucru provine din faptul că toate medicamentele aplicate pe piele sunt topice prin definiție (aplicate pe partea superioară a pielii). Cu toate acestea, termenul de medicamente topice se referă, în general, la medicamentele aplicate pe piele care se bazează pe difuzia pasivă în pielea însăși, creând un efect local. În timp ce medicamentele transdermice se referă la medicamente care sunt aplicate pe piele, dar care implică compuși sau tehnologii de îmbunătățire a penetrării cutanate care măresc cantitatea de medicament care poate traversa bariera cutanată, adesea până la punctul în care medicamentul poate intra în circulația sistemică și poate exercita efecte în alte zone decât locul de aplicare.
Pentru a înțelege mai bine această diferență, este important să înțelegem pielea și funcția de barieră a acesteia. Pielea este cel mai mare organ al corpului uman, cuprinzând aproximativ 10% din masa corpului. Funcția principală a pielii este aceea de barieră între organism și mediul extern. Această barieră protejează împotriva radiațiilor UV, a microorganismelor, a alergenilor și a substanțelor chimice, precum și împotriva pierderilor de apă și nutrienți. În plus, pielea este, de asemenea, implicată în multe alte funcții, cum ar fi reglarea termică, metabolismul și controlul tensiunii arteriale. Pielea este, de asemenea, un organ senzorial important care furnizează informații despre mediul înconjurător, cum ar fi temperatura, presiunea și stimulii nocivi (durere).
Pelea umană este alcătuită din trei regiuni principale; epidermă, dermă și țesuturile subcutanate. Un număr de anexe sunt asociate cu pielea, inclusiv foliculii de păr și glandele sudoripare ecrine și apocrine. Din punctul de vedere al permeabilității cutanate, stratul cel mai exterior al epidermei, stratul cornos, reprezintă principala barieră și, prin urmare, înțelegerea acestei structuri este fundamentală pentru proiectarea unor sisteme optime de eliberare a medicamentelor pe cale topică și transdermică.
Stratul cornos (stratul cornos) este format din 10-20 de micrometri de straturi de celule cu densitate mare și hidratare scăzută. Deși acest strat are o adâncime de numai 10-15 celule, el reprezintă bariera principală. Stratul stratului cornos a fost descris ca o structură asemănătoare unui zid de cărămidă, cu corneocite ca „cărămizi” într-o matrice (mortarul) de lipide intercelulare. Compoziția unică a lipidelor intercelulare din stratul cornos și dispunerea structurală a acestora în mai multe straturi lamelare în cadrul unui domeniu lipidic continuu este esențială pentru funcția de barieră a stratului cornos. Un agent de permeabilitate aplicat pe piele are trei căi posibile prin epidermă: prin apendice (a), prin corneocite (b – calea transcelulară) și prin straturile matricei (c – calea intercelulară). Aceste căi nu se exclud reciproc, majoritatea compușilor pătrunzând în piele printr-o combinație de căi, în funcție de proprietățile fizico-chimice ale moleculei de pătrundere.
În timp ce straturile lipidice intercelulare ocupă doar o suprafață mică din stratul cornos, acestea reprezintă singura cale continuă prin stratul cornos. Mulți ani de cercetare au demonstrat semnificația și importanța acestei căi pentru permeabilitatea medicamentelor prin stratul cornos. Atât moleculele lipidice, cât și moleculele polare pot fi transportate pe această cale intercelulară, dar cantitatea și viteza de difuzie depind în mare măsură de proprietățile fizico-chimice ale permeabilului.
Procesul de permeare implică o serie de procese care încep cu eliberarea permeabilului (medicamentul) din forma farmaceutică (vehiculul), urmată de difuzia în și prin stratul cornos, apoi de repartizarea în mediul epidermic mai apos și de difuzia în țesuturile mai profunde sau de absorbția prin circulația cutanată. Aceste procese depind în mare măsură de solubilitatea și difuzivitatea permeabilului în fiecare mediu. Din cauza acestei variabilități mari a permeabilității diferitelor molecule de medicamente, au fost dezvoltate mai multe strategii pentru a facilita permeabilitatea medicamentelor prin epidermă. Metodele fizice de ameliorare (microacusti, sonoforeză, iontoforeză, microabraziuni) nu sunt relevante pentru această discuție, deoarece acestea perturbă în mod activ structura pielii. Intensificarea difuziunii pasive poate fi realizată prin două metode principale: Creșterea activității termodinamice a medicamentului în formulări (suprasaturații) și utilizarea de agenți de îmbunătățire a penetrării chimice (CPE) care interacționează cu constituenții pielii pentru a promova fluxul de medicamente. În timp ce suprasaturarea se află încă în faza experimentală, CPE-urile sunt utilizate pe scară largă de zeci de ani.
CPE-urile sunt compuși inactivi din punct de vedere farmacologic care difuzează și împart pielea și interacționează în mod reversibil cu componentele stratului cornos, în special cu bilayerele lipidice intercelulare. Substanțele care perturbă aranjamentele extrem de ordonate ale straturilor bistratificate lipidice intercelulare sunt susceptibile de a reduce rezistența difuzională a stratului cornos la majoritatea moleculelor medicamentoase. Efectul este dezvoltarea de pori sau canale în straturile lipidice prin care moleculele de medicament pot trece. Există sute de substanțe CPE disponibile pentru formularea unui vehicul de administrare a medicamentelor, a căror selecție se bazează pe proprietățile fizico-chimice ale moleculei permeante, pe modul de aplicare și pe riscul de afectare a pielii. Selectarea și formularea adecvată a unuia sau mai multor CPE cu un medicament specific poate crește absorbția transdermică a medicamentului de la 1-5% din medicamentul aplicat, așa cum se observă în cazul aplicării topice fără CPE, la rate mai mari de 40%. Îmbunătățirea medicamentului care traversează pielea, fluxul, permite o penetrare tisulară mai profundă a medicamentului și absorbția de către circulația cutanată care asigură activitatea sistemică.
Până în prezent, majoritatea sistemelor de administrare transdermică a produselor farmaceutice au fost plasturii. Plasturii, prin ei înșiși, nu sporesc capacitatea moleculelor de medicament de a pătrunde în piele, dar pot crește absorbția medicamentului datorită duratei prelungite de aplicare. Matricea de formulare a plasturelui, sau rezervorul, menține gradientul de concentrație a medicamentului în interiorul dispozitivului după aplicare, astfel încât eliberarea medicamentului la interfața dintre plasture și piele să fie susținută. Concentrația mare de medicament și natura ocluzivă a plasturelui pot conduce cantități modeste de medicament prin piele în timp, deși cea mai mare parte a medicamentului aplicat rămâne în plasture. Progresele continue în dezvoltarea compușilor CPE și a tehnologiei, cum ar fi sistemele de eliberare a nanoparticulelor, inclusiv a micelilor, deschid calea transdermică de administrare pentru medicamente noi și vechi deopotrivă. Miclele sunt molecule lipidice care se aranjează sub formă sferică în soluții apoase. Formarea unei micelii este un răspuns la natura amfifatică a acizilor grași, ceea ce înseamnă că aceștia conțin atât regiuni hidrofile (grupele de cap polare), cât și regiuni hidrofobe (lanțul hidrofob lung). Micela conține grupe de cap polare care, de obicei, formează exteriorul ca suprafață a miclelor. Acestea sunt orientate spre apă deoarece sunt polare. Cozile hidrofobe se află în interior și departe de apă, deoarece sunt nepolare. Micela poate sechestra moleculele de medicament lipofil în interiorul sferei și permite deplasarea acestor molecule prin medii polare. Sistemul transdermic creat de Gensco Pharma utilizează un vehicul formator de micelii care încapsulează medicamentul și se combină cu CPE-uri pentru a crește și mai mult cantitatea și rata de permeabilitate. Fluxul sporit permite ca o cantitate mai mare de permeant să traverseze mai repede bariera cutanată și să fie disponibilă în țesuturile mai profunde și în circulația cutanată decât sistemele tipice de plasture. Medicamentele care sunt eficiente pentru afecțiuni specifice, dar a căror utilizare a fost limitată din cauza efectelor gastrointestinale adverse, a metabolismului de primă trecere ridicat și a biodisponibilității slabe, sunt acum evaluate pentru administrarea transdermică. Administrarea controlată și susținută a medicamentelor prin proiectarea nanoparticulelor și prin utilizarea pielii ca rezervor de medicamente revoluționează modul în care privim administrarea transdermică a medicamentelor. Acum putem spune cu adevărat că avem pielea în jocul medicamentelor.
Concluzie
Progresele continue în ceea ce privește îmbunătățirea penetrării cutanate permit administrarea transdermică a medicamentelor noi și vechi, oferind efecte terapeutice prelungite și o mai mare siguranță pentru pacienți. Înțelegerea diferențelor de formulare și de penetrare între medicamentele topice și cele transdermice este crucială pentru a selecta produsul adecvat pentru o utilizare specifică. Medicamentele care sunt destinate să exercite efecte clinice la situsuri tisulare îndepărtate sau mai profunde necesită un vehicul transdermic conceput special. Aceste vehicule (geluri, plasturi, pelicule etc.) includ adesea unul sau mai mulți potențiatori de penetrare chimică pentru a crește penetrarea transdermică în vederea obținerii rezultatului dorit. Cu toate acestea, clinicianul trebuie să fie conștient de faptul că nu toți plasturii sau gelurile topice sunt transdermice. Majoritatea cremelor, gelurilor, unguentelor și plasturilor sunt doar formulări topice cu o penetrare limitată, sau chiar deloc, a medicamentului în țesuturile și circulația sub piele. Înțelegerea diferențelor dintre medicamentele transdermice (LiDORx, ColciGel, SpeedGel, Trans-Scop, Androgel etc.) și preparatele topice (plasturi cu lidocaină, creme, creme cu steroizi, creme fungice, antibiotice și majoritatea produselor topice OTC) va permite selectarea corectă a celei mai bune opțiuni pentru pacient.
Washington C, Washington N. Drug delivery to the skin. În: A: Physiological Pharmaceutics, Bariere biologice la absorbția medicamentelor. 1st Ed Ellis Horwood 1989:109-120
Marjukka Suhonen TA, Bouwstra J. Chemical enhancement of percutaneous absorption in relation to stratum corneum structural alterations. J Control Release 1999:59:149-161
Ellias PM. Lipidele epidermice, membranele și keratinizarea. Int J Dermatol 1981:20:1-19
Michaels AS, Shaw JE. Permeabilizarea medicamentelor prin pielea umană: Teorie și măsurători experimentale in vitro. AIChE J 1975:21:985-996
Barry BW. Teoria împărțirii proteinelor lipidice în vederea îmbunătățirii penetrării cutanate. J Control Release 1991:15:237-248
Roberts MS. Livrarea direcționată a medicamentelor la nivelul pielii și al țesuturilor profunde; Rolul fiziologiei, al structurii solutului și al bolii. Clin Exp Pharmacol Physiol 1997:24:874-9
Scheuplein RJ. Permeabilitatea pielii. Physiol Rev 1971:51:702-747
Mitragotri S. Breaking the skin barrier. Adv Drug Deliv Rev 2004:56:555-716
Barry BW. Mecanisme și dispozitive noi pentru a permite eliberarea cu succes a medicamentelor transdermice. Eur J Pharm Sci 2001:14:101-114
Garavito MR. Detergenți ca instrumente în biochimia membranară. J Biol Chm 2001:276:32403-6
.