Sobrevivência em Hipertensão Pulmonar Primária

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Em 1980, os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) estabeleceram um registro de hipertensão pulmonar primária (HPP) que descreveu as características clínicas da doença e sua história natural em um período de 5 anos.1 A mediana de sobrevida foi de 2,8 anos, com taxas de sobrevida de 68%, 48% e 34% em 1, 3 e 5 anos, respectivamente. Com base nos dados deste registro, uma equação incorporando a pressão arterial pulmonar, pressão atrial direita e índice cardíaco foi desenvolvida para prever a sobrevida.2

Dez anos após a conclusão do Registro NIH, o epoprostenol intravenoso (Flolan, Glaxo-SmithKline) tornou-se o primeiro tratamento aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para HPP avançada. O epoprostenol tem propriedades antitrombóticas relacionadas ao seu efeito sobre as plaquetas, é um potente vasodilatador das artérias sistêmicas e pulmonares e tem propriedades inotrópicas positivas.3 Estudos iniciais indicaram que o epoprostenol intravenoso, quando administrado a curto prazo, produz vasodilatação de forma mais consistente que os bloqueadores dos canais de cálcio. O primeiro ensaio clínico randomizado em HPP mostrou que o epoprostenol melhorou a qualidade de vida, hemodinâmica, tolerância ao exercício e sobrevivência durante um período de 12 semanas.4 O epoprostenol se tornou o padrão de tratamento para pacientes com HPP avançada.

O impacto do epoprostenol na história natural da HPP não tem sido totalmente caracterizado. Ainda não se sabe se o epoprostenol afeta o processo da doença ou proporciona apenas uma melhora clínica temporária. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos a longo prazo do epoprostenol na sobrevida da HPP e identificar fatores que possam prever o resultado.

Métodos

O Rush Heart Institute, Center for Pulmonary Heart Disease, desenvolveu uma base de dados personalizada de pacientes para coletar variáveis específicas em cada paciente tratado com epoprostenol. Este estudo incluiu pacientes consecutivos com HPP tratados com epoprostenol entre 1 de novembro de 1991 e 31 de dezembro de 2001. O diagnóstico de HPP foi estabelecido de acordo com os critérios do Registro de HPP da NIH.1 Todos os pacientes eram classe funcional (CF) III e IV da New York Heart Association (FC), apesar da terapia médica ótima. Os dados clínicos, os resultados dos testes de exercício e dos cateterismos cardíacos que foram realizados para avaliação clínica foram extraídos dos prontuários médicos dos pacientes. Esse registro foi aprovado pelo Comitê de Revisão Institucional do Centro Médico Rush-Presbyterian-St Luke.

Treadmill exercise testing foi realizado de acordo com um protocolo Naughton-Balke. Hemodinâmica de repouso, saturação arterial sistêmica e pulmonar de oxigênio e débito cardíaco foram medidos em todos os pacientes. Na maioria dos casos, a resposta hemodinâmica ao desafio da adenosina intravenosa foi medida por um protocolo estabelecido.5 Os pacientes que responderam à adenosina com queda na pressão média da artéria pulmonar para <30 mm Hg foram tratados com bloqueadores do canal de cálcio. Os pacientes incluídos neste estudo foram, portanto, por definição, aqueles que haviam sido previamente tratados com bloqueadores dos canais de cálcio e falharam em melhorar ou aqueles em que a resposta aguda ao desafio vasodilatador foi limitada na medida em que previa falha da terapia com bloqueadores crônicos de cálcio.

A terapia com epopprostenol foi iniciada após a inserção de um cateter Hickman em uma veia subclávia ou jugular e administrada continuamente com o uso de uma bomba de infusão portátil (CADD 1 Modelo 5100HF, Pharmacia Deltec). O Epoprostenol foi iniciado com uma dose de 2 ng/kg por minuto e gradualmente aumentou até uma dose máxima tolerada durante a hospitalização inicial. Foi aumentado adicionalmente em regime ambulatorial, dependendo dos sintomas de hipertensão pulmonar e dos efeitos colaterais do epoprostenol. Os pacientes tratados entre novembro de 1991 e fevereiro de 1996 receberam epoprostenol como parte de um protocolo de uso compassivo de marca aberta. De fevereiro de 1996 em diante (depois da aprovação da FDA), os pacientes eram tratados depois da aprovação do provedor do seguro de saúde do paciente.

De 1991 até 1998, foi nossa estratégia aumentar continuamente a dose de epoprostenol até a dose máxima tolerada. Em 1998, no entanto, tornou-se evidente que os pacientes poderiam ter conseqüências adversas de um excesso de epoprostenol.3 A partir desse momento, sua dose de epoprostenol foi reajustada com base em cateterismos cardíacos periódicos. Especificamente, pacientes cujo índice cardíaco no momento de um cateterismo cardíaco de seguimento estava abaixo do normal continuaram a ter sua dose aumentada. Pacientes cujo índice cardíaco estava na faixa de normalidade foram mantidos em dose constante a partir daquele momento. Pacientes cujo índice cardíaco estava acima do normal tiveram sua dose reduzida. Para fins de ajuste de dose, consideramos 2,5 a 4,0 L/min por m2 como sendo a faixa normal.

Terapias convencionais também foram utilizadas na maioria dos pacientes. Todos os pacientes sem contra-indicações foram submetidos à anticoagulação da varfarina. Os diuréticos foram prescritos e ajustados livremente. A digoxina foi prescrita em pacientes cujo débito cardíaco foi reduzido. Pacientes com saturação arterial de oxigênio em repouso abaixo de 90% foram prescritos oxigênio nasal contínuo, e aqueles com hipoxemia com exercício foram recomendados a usar oxigênio nasal durante as atividades.

É nossa prática realizar uma avaliação clínica, incluindo um teste de exercício e cateterismo cardíaco direito, periodicamente em pacientes tratados com epoprostenol. Estes resultados foram registrados em cada momento em que foram realizados. O tempo médio para o primeiro seguimento foi de 17±15 meses; segundo seguimento, 30±13 meses; terceiro seguimento, 43±14 meses; quarto seguimento, 57±17 meses; e quinto seguimento, 68±19 meses. O estado vital foi confirmado em todos os pacientes em 31 de dezembro de 2001.

Análise estatística

A data do cateterismo inicial foi usada como data índice para determinação da sobrevida, que foi calculada utilizando estimativas de Kaplan-Meier. Os pacientes foram censurados se foram submetidos a transplante pulmonar ou eletivamente descontinuados epoprostenol. Os pacientes que morreram nos primeiros 30 dias do início do epoprostenol foram excluídos da análise de sobrevivência. A sobrevida esperada foi calculada para cada paciente com base na fórmula P(t)=A(x,y,z) da NIH, onde A(x,y,z)=EXP (0,007325x+0,0526y-0,3235z), x é a pressão média da artéria pulmonar, y é a pressão média do átrio direito e z é o índice cardíaco.2 As probabilidades de sobrevida em 1, 2 e 3 anos são dadas a seguir: P(1)=0,75A; P(2)=0,65A; e P(3)=0,55A.

A proporção de sobrevida observada em cada período foi comparada com a sobrevida esperada usando uma análise χ2. Uma correlação de Pearson foi utilizada para determinar a associação entre a resposta vasodilatadora com adenosina e a sobrevida. Análise univariada baseada no modelo de risco proporcional foi utilizada para examinar a relação entre sobrevivência e FC, variáveis hemodinâmicas e dose de epoprostenol. Os valores são relatados como média±DSE. Um modelo de regressão de Cox foi usado para determinar os preditores hemodinâmicos e o efeito da dose de epoprostenol como uma variável contínua na sobrevivência global. A análise de regressão logística foi utilizada para avaliar a dose como variável agrupada e o efeito na sobrevivência ao primeiro, segundo e terceiro períodos de seguimento. A análise de Kaplan-Meier foi construída para analisar o efeito da CF na linha de base e após o início do epoprostenol como um preditor de sobrevivência. Testes t pareados foram usados para examinar diferenças nos testes de exercício entre períodos de tempo em pacientes sobreviventes com resultados de teste em cada período de tempo.

Resultados

Características da linha de base

Durante o período de estudo, havia 162 pacientes com HPP iniciados com epoprostenol. Sua média de idade foi de 42,2 anos, com uma proporção de 3:1 do sexo feminino para o masculino. Vinte e dois pacientes (13,6%) foram identificados como portadores de HPP familiar. Quarenta e seis por cento eram FC III, enquanto 54% eram FC IV. Treze pacientes (8,0%) apresentavam HPP induzida por anorexígenas. Doze pacientes (7,4%) estavam em uma prostaciclina análoga investigativa (treprostinil subcutâneo) para o tratamento da HPP no momento da transição para o epoprostenol intravenoso. Os pacientes foram seguidos por uma média de 36,3±27,1 meses e uma mediana de 31,1±27,1 meses (variação, 1 a 122). Cento e vinte e sete (78,4%) pacientes foram submetidos a testes de exercício antes do tratamento. O tempo médio de exercício físico foi de 192±183 segundos.

Cento e vinte e sete pacientes foram submetidos a desafio com adenosina intravenosa no momento da cateterização do coração direito antes do início do epoprostenol (Tabela 1). Nove pacientes não foram submetidos a desafio por terem sido julgados pelo médico como muito doentes. Treze foram desafiados com outro agente por várias razões, e 13 tinham sido submetidos a desafio vasodilatador no momento de um cateterismo prévio e foram julgados como não-respondedores. A adenosina causou uma queda de 21% na resistência vascular pulmonar (variação, -20% a 64%).

Dose de Epoprostenol

Sucesso

As de 31 de dezembro de 2001, 70 pacientes (43,2%) morreram e 11 pacientes (6,8%) foram submetidos a transplante pulmonar ou coração-pulmão Três pacientes eletivamente interromperam o uso do epoprostenol. Um paciente melhorou por 3 anos, mas acabou experimentando insuficiência ventricular direita refratária e optou por descontinuar o epoprostenol para apressar sua morte, o que não foi censurado para os propósitos desta análise. O epoprostenol foi temporariamente interrompido em 1 paciente, resultando em sua morte, a qual não foi censurada.

Influência da Terapia Epoprostenol na Classe Funcional, Exercício, Hemodinâmica e Sobrevivência

Comparações reparadas foram feitas entre a CF na linha de base e o período 1. Dos 115 pacientes que foram avaliados no período 1, houve uma melhora significativa na CF de uma média de 3,50 para 2,50 (P<0,001). Dos pacientes que estavam com FC III na linha de base, 15,5% melhoraram para FC I, 56,9% melhoraram para FC II, e 27,6% permaneceram com FC III no período 1. Dos pacientes que estavam em CF IV no momento da apresentação, 1,8% melhoraram para CF I, 19,3% melhoraram para CF II, 68,4% melhoraram para CF III e 10,5% permaneceram em CF IV no período 1,

p>Dados de exercício reparado estavam disponíveis em 87 pacientes na linha de base e no período 1. O tempo de exercício melhorou de 217±192 segundos para 432±282 segundos (P<0,0001). Em um subconjunto de 47 pacientes estudados no período 3, o tempo de exercício melhorou de 311±220 segundos na linha de base para 578±305 segundos no período 1 e para 658±265 segundos no período 2 (P<0,001), mas permaneceu inalterado em 620±279 segundos no período 3 (Figura 1).

Figure 1. Resultados do teste de exercício em série para um subgrupo de 47 pacientes que foram submetidos a testes na linha de base e períodos 1, 2, e 3. *P<0.001 compared to baseline; †P<0.01 compared to period 1.

One hundred fifteen patients underwent right heart catheterization at period 1 and showed a significant improvement in hemodynamics (Table 2). The hemodynamics from a subset of 61 patients who had assessments through period 3 showed similar improvements in between periods 1 and 2 but no additional changes over period 3 (Figure 2).

Figure 2. Serial hemodynamics for a subgroup of 35 patients who underwent right heart catheterization at baseline and periods 1, 2, and 3. *P<0.05; †P<0.001 compared to baseline.

The observed survival was compared with the predicted survival based on the NIH registry equation. A sobrevida observada em 1, 2 e 3 anos foi 87,8%, 76,3% e 62,8% e foi significativamente maior do que a sobrevida esperada de 58,9%, 46,3% e 35,4% (P<0,001 em todos os pontos do tempo, análise χ2) (Figura 3). A sobrevida observada nos anos 4 e 5 foi de 56% e 47%, respectivamente.

Figure 3. Sobrevida em três anos observada no presente estudo e prevista pela equação do NIH utilizando a hemodinâmica basal. P<0,001 a 1, 2, e 3 anos.

Influência da Dose de Epoprostenol e Medicamentos Concorrentes na Sobrevivência

Usando um modelo de regressão de Cox como variável contínua, não encontramos relação significativa entre sobrevivência e dose de epoprostenol (OR 0,998; 95% CI, 0,99 a 1,01; P≥0.05). Devido às 2 estratégias de dosagem que foram utilizadas antes e depois de 1998, comparamos se houve diferença na sobrevida dos pacientes tratados a partir de 1998 em relação àqueles tratados desde 1991. Nenhuma diferença foi encontrada (OR 1,4; P>0,05).

Medicação concomitante também foi examinada independentemente para determinar se havia alguma influência detectável na sobrevida. Não houve diferença estatisticamente significativa no resultado naqueles pacientes que estavam em warfarina, digoxina, diuréticos ou bloqueadores dos canais de cálcio.

Baseline Predictors of Survival With Epoprostenol Therapy

Table 3 exibe os resultados da análise univariada das variáveis clínicas na linha de base e no período de seguimento 1 que previu a sobrevida. O tempo de exercício basal (P=0,03) e a mudança na resistência vascular pulmonar com o desafio da adenosina (P=0,023) foram preditivos. A única medida hemodinâmica que previu a sobrevida foi a pressão atrial direita (P=0,001). A análise de Kaplan-Meier mostrou diferença significativa entre os pacientes que eram CF III e CF IV no momento da apresentação (Figura 4, P=0,0001 pelo teste de log-rank). Para pacientes que eram CF III inicialmente, houve uma sobrevida de 81% e 70% após 3 e 5 anos, respectivamente, o que melhora substancialmente com a sobrevida dos pacientes no registro de HNI. Para os pacientes que apresentaram FC IV, a sobrevida de 3 e 5 anos foi de 47%, e 27%, respectivamente.

Figure 4. Sobrevivência a longo prazo (7 anos) com base na CF (III versus IV) no momento do início do epoprostenol. P=0,0001 pelo teste log-rank.

>h4>Preditores de Sobrevivência no Período de Seguimento 1

Dos pacientes que sobreviveram ao período de seguimento 1, aqueles que foram FC I ou II tiveram taxas de sobrevida de 3 e 5 anos de 89% e 73%, respectivamente, comparado com 62% e 35% para pacientes que foram FC III. Os pacientes que foram CF IV no período 1 tiveram sobrevida de 42% aos 2 anos e sobrevida de 0% aos 3 anos (P<0,001) (Figura 5). Também analisamos variáveis hemodinâmicas em pacientes que sobreviveram ao período 1 que predizeriam sobrevida subsequente. A alteração do índice cardíaco (P=0,024) e a pressão média da artéria pulmonar (P=0,001) foram significativamente associadas à sobrevida, assim como a alteração do tempo de exercício (P=0,013).

Figure 5. Sobrevivência posterior estratificada pela CF no período 1. P<0.001 para FC IV vs FC IV e para FC III vs FC I e FC II.

Morbidade da Terapia de Epoprostenol

Uma das maiores limitações da terapia com epoprostenol crônico é a morbidade associada a um cateter residente crônico. Durante todo o período de observação, nossos pacientes tiveram 119 infecções locais no local de saída (0,24 por pessoa/ano), 70 episódios de sepse (0,14 por pessoa/ano), 10 infecções de túnel (0,02 por pessoa/ano), e 72 casos em que o cateter teve que ser substituído (0,15 por pessoa/ano). Quatro pacientes morreram de sepse, que podem ter sido relacionados ao cateter, e 1 paciente morreu após a interrupção da infusão de epoprostenol.

Discussão

Hipertensão pulmonar primária representa uma vasculopatia pulmonar progressiva. Sua história natural em uma época em que não havia terapia eficaz foi bem definida pelo Registro de HIP.2 A sobrevida dos pacientes parece estar relacionada à capacidade do ventrículo direito de se adaptar à pressão da artéria pulmonar cronicamente elevada. Isto se reflete na pressão atrial direita (uma medida da função diastólica do ventrículo direito) e no índice cardíaco (uma medida da função sistólica do ventrículo direito), parâmetros hemodinâmicos que se mostraram como os mais fortes preditores de desfecho.2 Além disso, a CF também foi fortemente preditiva de desfecho, como tem sido observado em estudos de insuficiência cardíaca congestiva. Uma medida quantitativa do exercício não foi feita no registro da HNI, mas sim no ensaio clínico inicial avaliando o epoprostenol na HPP e também foi encontrada para prever a sobrevida.4

Nosso estudo mostra que a terapia com epoprostenol intravenoso crônico prolonga significativamente a sobrevida em pacientes com HPP. Embora nossa observação não foi baseada em um ensaio clínico aleatório, um ensaio clínico aleatório de longo prazo com epoprostenol já não é eticamente possível dada a alta mortalidade dos pacientes com HPP avançada. Entretanto, usando o registro da HPP como substituto da história natural da HPP foi validado como uma comparação aceitável.6 Nosso estudo também confirma as observações de curto prazo do impacto do epoprostenol na melhoria da qualidade de vida, desempenho do exercício e hemodinâmica.4 Curiosamente, a maior parte do exercício e melhorias hemodinâmicas ocorrem durante os primeiros 12 a 18 meses, com pouca melhora depois disso.

Este estudo também abordou a titulação da dose de epoprostenol. No início dos anos 90, acreditava-se que a tolerância ao epoprostenol requer um constante aumento da dose. Nossos dados refutam essa percepção. Nós demonstramos que a titulação da dose a um índice cardíaco na faixa normal permite um benefício clínico e hemodinâmico contínuo.

Um teste de exercício usando um protocolo Naughton-Balke foi encontrado também para prever a sobrevivência. Dos parâmetros hemodinâmicos basais encontrados como preditivos de sobrevivência no registro de NIH, apenas a pressão atrial direita foi preditiva em pacientes tratados com epoprostenol. Como no registro de NIH, a sobrevida estava relacionada à CF no momento do início do epoprostenol, um ponto importante a considerar, dadas outras terapias que se tornaram disponíveis recentemente. A resposta aguda à adenosina intravenosa também previu os efeitos crônicos do epoprostenol. Como a adenosina tem propriedades similares ao epoprostenol, se antecipou que refletiria os efeitos hemodinâmicos que se pode antecipar da terapia crônica. Os testes de adenosina podem proporcionar uma visão da resposta a longo prazo ao epoprostenol em um dado paciente. É provável que pacientes mais responsivos tenham doenças menos avançadas.

O benefício do epoprostenol foi mais aparente no período 1, com poucas melhorias incrementais depois disso. Entretanto, a deterioração clínica foi retardada, sugerindo que houve um benefício contínuo dada a natureza progressiva da doença. A melhora na tolerância ao exercício e hemodinâmica produziu importantes informações prognósticas. Além disso, a sobrevida foi altamente correlacionada com a CF no período de seguimento 1. Estas observações influenciaram as nossas recomendações em relação ao transplante pulmonar. Com base em nossos dados, se um paciente demonstra uma melhora substancial na tolerância ao exercício e hemodinâmica e é FC I ou II no primeiro seguimento, recomendamos que seja colocado em estado inativo para transplante pulmonar. Pacientes que são FC IV no primeiro seguimento devem ser transplantados assim que os órgãos estiverem disponíveis. As recomendações para pacientes que são FC III no primeiro seguimento devem ser individualizadas.

Epoprostenol tem várias propriedades farmacológicas que devem afetar favoravelmente a HPP. É um potente vasodilatador dos leitos vasculares sistêmico e pulmonar e, nesse sentido, seria de se esperar que diminuísse a pressão da artéria pulmonar de forma aguda e crônica. Entretanto, o epoprostenol é usado apenas em pacientes considerados resistentes à vasodilatação e, portanto, seria surpreendente ver um grande efeito sobre a pressão da artéria pulmonar. Em nossa série, a queda média inicial da pressão da artéria pulmonar foi de 8 mm Hg (13%) e não aumentou ao longo do tempo. O epoprostenol também tem potentes propriedades antitrombóticas, principalmente pela sua ação sobre a agregação plaquetária. Entretanto, praticamente todos os pacientes tratados com epoprostenol recebem warfarina, um tratamento que tem sido associado a uma vantagem de sobrevida. Assim, é improvável que o epoprostenol tenha um impacto significativo no processo da doença através deste mecanismo.

O impacto no débito cardíaco, entretanto, é bastante marcado e correlacionado com a sobrevida a longo prazo. Como os pacientes com HPP tipicamente têm um baixo débito cardíaco, uma melhoria no débito cardíaco provavelmente contribui para a melhoria do resultado. Este efeito inotrópico, entretanto, está em variação com terapias inotrópicas em ensaios de insuficiência cardíaca congestiva7-10 e necessita de compreensão adicional quanto a um mecanismo único de ação do epoprostenol no ventrículo direito em falência. O epoprostenol também tem um efeito dramático no desempenho do exercício. Como a hemodinâmica é apenas representativa do estado de repouso, acreditamos que também é essencial fazer uma avaliação de exercício destes pacientes. Por último, o conceito de remodelação vascular tem sido descrito em muitas doenças vasculares. Como o epoprostenol e seus análogos demonstraram ter propriedades inibitórias no crescimento de células musculares lisas em cultura, continua sendo possível que este seja outro mecanismo de ação potencial.11

Besides sendo caro, a maior morbidade associada à terapia com epoprostenol tem sido as infecções baseadas em cateteres Hickman. A experiência de nosso centro sobre a taxa de infecção é menor do que estudos publicados anteriormente, mas ainda é uma grande fonte de morbidade.4,12,13 De notar que não houve morbidade crônica observada em nenhum sistema orgânico (por exemplo, cérebro, fígado, rim ou medula óssea).

Existem várias limitações a este estudo observacional. Em comparação com a coorte de registro do NIH, nosso grupo estava muito mais doente. Vinte e nove por cento dos pacientes no registro de NIH eram FC II, enquanto nenhum dos nossos pacientes era. Ajustamos para isso usando a equação do NIH para prever a sobrevivência de cada paciente em vez de usar os dados gerais de sobrevivência do registro do NIH. Os pacientes foram submetidos a testes (exercícios e cateterismos cardíacos direitos) para indicações clínicas, e houve alguma variabilidade na frequência destes testes. Para alguns, os testes foram limitados devido a problemas logísticos (cobertura de seguro ou residência remota a partir do nosso centro). Somente pacientes que sobreviveram foram submetidos a testes de acompanhamento, o que pode distorcer favoravelmente os resultados. Além disso, nossas práticas evoluíram durante o período de 10 anos deste estudo. Nos primeiros 5 anos não obtivemos o teste de exercício ou hemodinâmica de forma tão consistente como nos segundos 5 anos. Nossa estratégia de dosagem também mudou durante o período de observação.

Em resumo, o epoprostenol crônico intravenoso é uma terapia eficaz para melhorar a qualidade de vida e sobrevida a longo prazo em pacientes com HPP. Se novos análogos de prostaciclina administrados através de sistemas alternativos de administração ou novas classes de terapias para tratar a HPP terão um efeito benéfico semelhante, ainda está por avaliar.Os autores desejam agradecer a Gentiva Health Services pelo financiamento do suporte estatístico e a Trude Cummens pela assistência de secretariado.

Footnotes

  • 1 Rich S, Dantzker R, Ayres S, et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med. 1987; 107: 216-223.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 D’Alonzo G, Bart R, Ayres S, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991; 115: 343-349.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3 Rich S, McLaughlin V. The effects of chronic prostacyclin therapy on cardiac output and symptoms in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 1999; 34: 1184-1187.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4 Barst R, Rubin L, Long W, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1996; 334: 296-301.CrossrefMedlineGoogle Scholar

    • li>5 McLaughlin V, Genthner D, Panella M, et al. Redução da resistência vascular pulmonar com terapia de epoprostenol (prostaciclina) a longo prazo na hipertensão pulmonar primária. N Engl J Med. 1998; 338: 273-277.CrossrefMedlineGoogle Scholar

  • 6 Sandoval J, Bauerle O, Palomar A, et al. Survival in primary pulmonary hypertension: validation of a prognostic equation. Circulação. 1994; 89: 1733-1744.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Uretsky BF, Jesup M, Konstam MA, et al. Multicenter trial of oral enoximone in patients with moderate to moderately severe congestive heart failure: lack of benefit compared to placebo. Grupo de Ensaio Multicêntrico de Enoximona. Circulação. 1990; 82: 774-780.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8 Packer M, Carver JR, Rodenheffer RJ, et al. para o Grupo de Pesquisa do Estudo PROMISE. Efeito da milrinona oral na mortalidade na insuficiência cardíaca crônica grave. N Engl J Med. 1991; 325: 468-475.Google Scholar
  • 9 Feldman AM, Bristow MR, Parmley WW, et al. Effects of vesnarinone on morbidity and mortality in patients with heart failure. N Engl J Med. 1993; 329: 149-155.CrossrefMedlineGoogle Scholar

    • li>10 Cohn JN, Goldstein SO, Greenberg BH, et al. A dose-dependent increase in mortality with vesnarinone among patients with severe heart failure. N Engl J Med. 1998; 339: 1810-1816.CrossrefMedlineGoogle Scholarli>11 Clapp LH, Finney P, Turcato S, et al. Efeitos diferenciais de análogos estáveis de prostaciclina na proliferação muscular lisa e geração cíclica de AMP na artéria humana. Am J Respir Cell Mol Biol. 2002; 26: 194-201.CrossrefMedlineGoogle Scholar

  • 12 Badesch D, Tapson V, McGoon, et al. Epoprostenol intravenoso contínuo para hipertensão pulmonar devido ao espectro esclerodermal da doença. Ann Intern Med. 2000; 132: 425–434.MedlineGoogle Scholar
  • 13 Rosenzweig E, Kerstin D, Barst R. Long-term prostacyclin for pulmonary hypertension with associated congenital heart defects. Circulation. 1999; 99: 1858–1865.CrossrefMedlineGoogle Scholar

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