Elimineringsterapier som riktar sig mot cancerstammarelaterade vägar
PI3K/Akt-signalering. En kaskad som uppregleras i många solida cancerformer och som möjligen bidrar till tumörinitiering (och därmed är ett attraktivt mål för cancerterapier) är den mitogena signalvägen phosphatidylinositolkinas-3 (PI3K)/Akt . Aktivering av PI3K/AKT-signalvägen kan uppreglera uttrycket av inducerare av EMT, inklusive EZH2, BMI-1 och SNAIL och SLUG, vilket främjar EMT och CSC-egenskaper i mänsklig (endometrial) cancer . Dessutom har denna väg också involverats i regleringen av EMT-associerad CSC-anrikning i OC, och PI3K/AKT-vägsinhibitorn LY294002 minskade uttrycket av stamningsgener i OC-spheroider .
Två potentiella Akt-signalhämmare, daidzein-daunomycin och N-t-Boc-daidzein, härstammade från den lovande cancerkemopreventiva fytoöstrogenen daidzein . Daidzein-daunomycin rapporterades förbättra det terapeutiska svaret i en OC-modell för djur, medan N-t-Boc-daidzein kunde minska antalet OCSC som isolerats från patienters ascites. N-t-Boc-daidzein visade sig också framkalla apoptos hos mogna primära OC-cellinjer som härstammar från ascites, på ett dos- och tidsberoende sätt, delvis på grund av nedbrytning av Akt . Akt-hämmare har dessutom visat sig vara effektiva när det gäller CD133+-celler i andra cancerformer, inklusive hepatocellulär cancer . I en imponerande nyligen genomförd studie av bröstcancer visades att en antagonist av IL-8-receptorn CXCR1 minskar antalet ALDH+ (se avsnittet ”Isolering av stamceller för äggstockscancer från primära äggstockstumörer”) CSC i bröstet, följt av massiv apoptos av den återstående delen av tumören; antagonisten visade sig hämma Focal Adhesion Kinase (FAK)-signalering genom Akt . Sammantaget visar dessa rapporter att PI3K/Akt-kaskaden är starkt involverad i CSC:s underhåll och självförnyelse.
Ephrin/Eph-signalering. Ephrinreceptorer (Eph) är den största familjen av receptortyrosinkinaser, som omfattar 14 receptorer . Aktiveringen av Eph genom interaktion med cellytans ligander ephrin i angränsande celler inducerar dubbelriktade signaler som påverkar både receptor- och ephrinuttryckande celler . Eph/ephrin-systemets funktioner har involverats i regleringen av signalvägar som påverkar beslut om cellens öde under embryogenesen och i den vuxna vävnadshomeostasen. Det avvikande uttrycket av Eph-receptorer och ephrin-ligander har observerats i många typer av cancer hos människor, inklusive bröst- och äggstockscancer . Dessutom spelar Eph/ephrin-molekyler också en roll i regleringen av CSC:s självförnyelse och tumörigenicitet, vilket innebär att målinriktade Eph- och ephrinmolekyler kan vara lovande för att rikta in sig på CSC-populationen i cancer. Flera typer av ephrin/Eph-signalhämmare har undersökts i prekliniska och kliniska undersökningar , inklusive syntetiska peptider som hämmar Eph/ephrin-interaktionen, Eph- och ephrin-fusionsproteiner med exodomäner som modulerar Eph- och ephrinaktivitet och -funktion, små molekylära tyrosinkinasinhibitorer och mAbs med inriktning på Ephs. Nya bevis tyder på att EFNA4 spelar en roll i regleringen av cellödebeslutet i bröstepitelceller och överuttryck av EFNA4 har observerats i CSC-populationen av trippelnegativ bröstcancer (TNBC) och OC, vilket tyder på att EFNA4 kan vara en terapeutisk måltavla för CSC. Ett nytt läkemedel, anti-EFNA4-antikroppskonjugat (PF-06647263), har visat antitumöraktivitet i prekliniska studier och utvärderas för närvarande i en klinisk fas 1-studie. Detta läkemedel kunde också minska CSC-frekvensen och inducera ihållande tumörregressioner i OC PDX-tumörmodeller . Tillsammans stöder dessa resultat starkt ephrin/Eph-signaleringens roll i underhållet av OCSC, vilket tyder på nya terapeutiska mål för CSC.
Sonic hedgehog-vägen. En annan signalkaskad som har involverats för att spela en roll i cancerstamning är Sonic hedgehog (SHH)-embryogenesassocierad väg. SHH-signalering, som inleds genom att SHH binder till sin receptor, Patched-1, är en avgörande mediator för cellens öde under tidig däggdjursutveckling . SHH-deregulering har dock antagits bidra till självförnyelse av CSC och utgör därför ett attraktivt mål för cancerbehandling . Till stöd för en sådan strategi visades att cyklopamin, en naturligt förekommande alkaloid som också visat sig vara en specifik SHH-hämmare, kraftigt hämmade spridningen och den klonogena tillväxten av ovarietumörceller in vitro, samtidigt som den stoppade ovarietumörtillväxten in vivo . En annan studie visade dock minimal SHH-signalering i OC , vilket gör att den specifika rollen för denna signalväg i OC i stort sett är olöst.
Notch. Notch-vägen är en signaleringskaskad för cellcellskontakt som är intimt involverad i normal utveckling och vävnadsförnyelse . Signaltransduktionen sker när en ytlig Notch-ligand på en cell aktiverar sin receptor på en angränsande cell, vilket resulterar i klyvning av Notchs intracellulära domän (NICD) . NICD flyttas sedan från cytoplasman till kärnan, vilket leder till att genen transaktiveras genom interaktion med transkriptionsfaktorn C element-binding factor (CBF) . Dysreglering av Notch har dock också involverats i upprätthållandet av CSC-fenotypen, och ett antal specifika Notch-hämmare befinner sig för närvarande i olika utvecklingsfaser . I OC överuttrycks olika Notch-medlemmar i tumörer, men inte i adenom ; på motsvarande sätt hittades betydande Notch-signalering även i tre OC-cellinjer och 76 % av OC-patienternas tumörer . Dessutom konstaterades Notch1 vara överuttryckt i kandidat-OCSCs, jämfört med bulkpopulationen av tumörceller eller OCSCs som placerats under differentierande förhållanden . Tillsammans visar dessa (och andra) rapporter att Notch är starkt involverat i ovarietumörbildning och underhåll av OCSC, vilket gör denna signal till ett attraktivt terapeutiskt mål.
Wingless (Wnt)-signalering. Wnt-vägen är viktig för embryonal morfogenes och specifikation av kroppsaxlar, förutom vävnadshomeostas, på grund av dess reglering av självförnyelse av normala stamceller . Signalspridning sker vid bindning av Wnt-liganden till dess receptor, Frizzled, vilket resulterar i en kaskad som leder till nukleär translokation av β-catenin, som vid bindning till sin transaktiverande kofaktor, TCF, inducerar ett antal protoonkogener (inklusive MYC) . I likhet med andra embryonala signalvägar är Wnt-dysreglering följaktligen också förknippad med karcinogenes och tumörutveckling . I en OC-studie visade Rask et al. ett ökat uttryck av komponenter i Wnt-systemet i maligna OC-tumörer jämfört med normala ovarievävnader . För att rikta in sig på Wnt-signalering som en effektiv cancerbehandling identifierades två små molekyler, ZTM000990 och PKF118-310, i en höggenomströmningsscreening (baserad på strukturen av β-catenin/TCF-komplexet) för att rikta in sig på den kanoniska Wnt-signaleringskaskaden . Dessutom visade sig monoklonala antikroppar mot Wnt1 och Wnt2 vara potenta inducerare av apoptos i mesoteliom- och melanomceller . Med ytterligare farmakologisk optimering skulle dessa små molekyler eller antikroppar som är inriktade på Wnt-signalvägen kunna utgöra effektiva OC-terapier.
ALDH-isoenzymer. ALDH:s enzymatiska aktivitet spelar en roll i upprätthållandet av CSC:s stamegenskaper , som kan regleras från både transkriptions- och posttranslationsnivå. I bröstcancerceller hämmas ALDH1A1-aktiviteten genom acetylering av lysin 353, vilket regleras av acetyltransferas P300/CBP-associerad faktor och deacetylas sirtuin 2 (SIRT2). Acetylering av ALDH1A1 hämmade både stamcellspopulationen och självförnyelseegenskaperna i bröstcancer. NOTCH-signalering har angetts spela en roll i aktivering av ALDH1A1-aktivitet genom induktion av SIRT2 för att främja bröst-CSC:er , vilket tyder på potentialen att hämma CSC-populationen genom att reglera ALDH-enzymaktiviteten posttranslationellt. ALDH-aktiviteten skulle dock också kunna moduleras på transkriptionsnivå. β-Catenin har visat sig spela en roll i den direkta regleringen av ALDH1A1-uttrycket vid upprätthållandet av OC-sfäroider, en egenskap som är förknippad med stamliknande cellers förmåga till självförnyelse. Detta fynd indikerade ett nytt tillvägagångssätt för att rikta in sig på OCSC-populationen genom att hämma ALDH1A1-uttrycket . Dessutom håller läkemedel som direkt hämmar ALDH-enzymaktiviteten på att utvecklas, bland annat disulfiram och aldi, som visade synergistiska effekter på cytotoxicitet i flera typer av cancer . Disulfiram, en hämmare av ALDH1 och ALDH2, visades nyligen eliminera crizotinib-resistenta cancerceller genom att minska ALDH1:s skydd mot reaktiva syrearter . Andra mer specifika ALDH1A1-hämmare har upptäckts och håller på att utvecklas. Till exempel A37, en selektiv ALDH1A1-hämmare, har visat sig blockera tillväxten av OC-sfäroider och hämma β-catenin-transkriptionell aktivitet som är associerad med stamceller .