Autosomal dominans

Definition

Autosomal dominans eller dominans är ett mönster av genetisk nedärvning som förekommer inom en autosom (icke-könskromosom). Hur vi ser ut och fungerar är oftast resultatet av dominans av en föräldragen över den andra. I medicinska termer beskriver en autosomal dominant sjukdom en sjukdom som orsakas av en enda kopia av en muterad gen eller allel som bärs av en förälder och som kan påverka både manliga och kvinnliga avkommor. Det räcker med en enda kopia av mutationen från endera föräldern för att orsaka en autosomal dominant sjukdom.

Autosomalt dominant. Dominant kontra recessiv

Autosomalt dominant kontra autosomalt recessivt genarv behöver inte vara ett komplicerat ämne om man inte är genetiker. Huruvida en gen är recessiv eller dominant kan löst beskrivas som sannolikheten för att en gen uttrycks. När en gen är autosomal finns den endast inom de icke-könskromosomer som inte är könskromosomer. En mutation kan uppstå var som helst i de miljontals alleler i vårt DNA som ingår i de tjugotvå autosomala kromosomparen.

Som du förmodligen redan vet är våra kromosomer parade – vi får en hel uppsättning genetisk information från vår biologiska far och en hel uppsättning från vår biologiska mor. Hur vi ser ut och hur vi fungerar är resultatet av denna kombination, där vissa delar av den ena förälderns genetiska kod har företräde framför samma genetiska kod hos den andra.

Vår genotyp – vår genetiska sammansättning – är extremt komplex. Ögonfärg, till exempel, är inte resultatet av en enda allel utan av många olika alleler. Det är våra dominerande gener, vanligtvis resultatet av mindre, dominerande alleler, som avgör om vår mors eller fars genetiska information kommer till uttryck. Recessiva alleler i närvaro av dominanta alleler orsakar ingen direkt effekt men kan spela en roll i framtida generationer.

För att göra autosomal dominans mer överskådlig, låt oss snabbt gå igenom skillnaden mellan en gen, en allel och en kromosom.

Kromosomerna innehåller hela den genetiska planen för en organism som består av gemensam information från föräldrarna. Vi innehåller exakta kopior av båda föräldrarnas DNA, och vårt DNA är en blandning av dessa.

En gen är en DNA-längd som bestämmer en genetisk egenskap eller ett specifikt kännetecken, till exempel tendensen att utveckla vissa typer av cancer. Antingen föds vi med dessa egenskaper eller så kan skador på vårt DNA leda till att vissa egenskaper bildas med tiden. Vår genotyp är ansvarig för de egenskaper som finns i vårt DNA. Dominanta och recessiva gener avgör om dessa egenskaper kommer till uttryck eller inte. En uttryckt gen, vanligtvis den dominerande genen, orsakar en fenotyp – en funktionell eller visuell egenskap.

En allel är en mycket specifik del av en gen eller kromosom som finns på samma plats. Det finns två alleler för varje gen – en från varje förälder. Även om en gen kan bestämma ögonfärgen, kommer olika alleler att bestämma den exakta färgen. Om en av dina gener representerar egenskapen blodgrupp kommer allelerna att avgöra vilken blodgrupp det rör sig om. När det gäller autosomal dominans bör vi egentligen tala om dominanta alleler eftersom många alleler utgör en enda gen. Även om endast en allel av tiotusentals påverkas har den potential att påverka hela genen. En autosomalt dominant (eller recessiv) sjukdom har vanligen sitt namn efter en drabbad gen, men orsaken beror på en eller flera alleler som är förknippade med denna gen.

Tecknet dominant talar om att det här handlar om att en allel vinner över en annan. Endast en kopia av en gen från en biologisk förälder är nödvändig för att orsaka en fenotyp. En recessiv mutation kräver däremot att båda föräldrarna för att föra den vidare. En recessiv allel kan inte vinna om den måste stå mot en dominant allel. Om du har brunt hår, din far har brunt hår och din mor har blont hår kommer den dominanta genen från din far. Ditt DNA innehåller både bruna och blonda håralleler, men den bruna är dominant.

Om du sedan bestämmer dig för att skaffa barn med en blond partner vars föräldrar båda har blont hår, har den partnern inte en dominant gen för brunt hår. Du har däremot en recessiv blond gen. Om ett barn ärver de recessiva allelerna från båda föräldrarna kommer det att ha blont hår. Om det ärver en dominant och en recessiv allel – eller en uppsättning alleler – kommer barnet att ha brunt hår. Den exakta bruna nyansen är sällan förutsägbar eftersom så många olika alleler påverkar hårfärgen.

En enskild recessiv gen kommer inte att ge upphov till en observerbar egenskap (fenotyp), men en vuxen kan vara bärare av denna gen. När de är parade med samma recessiva gen från den andra föräldern kommer två recessiva gener att orsaka den associerade fenotypen. När en dominant gen är närvarande trängs den recessiva genen in i bakgrunden. I exemplet med autosomal dominans ovan är blont hår recessivt och brunt hår dominant. Vid förekomst av en dominant brunhårsgen uttrycks inte genen för blont hår.

I vissa fall kan en autosomalt dominant störning döljas under en tid. Detta innebar att vi, innan vi kände till genetiska fingeravtryck, trodde att vissa sjukdomar inte var genetiska utan orsakades av miljön. Huntingtons sjukdom är till exempel en autosomalt dominant progressiv hjärnsjukdom som påverkar kognition, känslor och rörelser, men bara när genen har nått ett visst mutationsstadium. En förälder kan föra genen vidare utan att någonsin ha fått diagnosen för sjukdomen eftersom deras Huntington-gen inte hade passerat den tröskel som utlöste symtomen.

Med vår nuvarande kunskap om genetiska fingeravtryck är det nu möjligt att se om någon har genen långt innan symtom uppträder, men det går inte att förutsäga om den personen kommer att utveckla dem eller inte. Vi vet nu att Huntingtons sjukdom är en autosomalt dominant sjukdom med en twist. En drabbad person kommer att ha ärvt en muterad gen från en drabbad förälder, men denna förälder kanske aldrig har visat observerbara tecken på sjukdomen. Föräldern är inte bärare – det är inte möjligt att bära en autosomalt dominant gen.

Det är först när ett visst antal mutationer har förekommit, kanske delvis på grund av miljöskäl, som symtom börjar uppträda. Vår miljö kan aktivera en sjukdom lika mycket som närvaron av en dominant gen. Några av dessa kan visas i bilden.

Autosomal dominans vs. kön-

Autosomal dominans och könsbunden dominans kan hjälpa till att förutsäga hur avkomman kommer att utvecklas, men berör olika typer av kromosomer. Människors och däggdjurs kön bestäms av vilket könskromosompar (X och Y) som finns i en persons arvsmassa. Kvinnor har två X-kromosomer (XX) och män en X- och en Y-kromosom (XY). Könskromosomer kallas också allosomer.

Könet hos avkomman bestäms av förekomsten av XX- eller XY-kromosomer; det finns en 50-procentig chans att få XX- eller XY-fenotyper – flickor respektive pojkar. En kvinna kan inte bära recessiva eller dominanta Y-kromosomgener eftersom en kvinna inte har någon Y-kromosom; detta gäller inte för män som har både X- och Y-kromosomer. Varje visuell eller funktionell egenskap som orsakas av allosomer kallas ett könsbundet genetiskt drag.

I diagrammet nedan kan vi förstå hur könsbundet arv fungerar. I den här bilden utmärker färgen röd ett X-bundet recessivt drag. Den bärande kvinnan högst upp i diagrammet har överfört sin recessiva gen till en dotter. Denna dotter är också bärare eftersom hon har en dominant X-kromosom från fadern. Sonen har dock bara en X-kromosom – från sin bärande mor. Hans gener uttrycker egenskapen, eftersom det inte finns någon dominant X-gen.

Och infertilitet med Y-kromosom påverkar spermieproduktionen negativt, detta kontrolleras av Y-kromosomen. Med den senaste reproduktionstekniken kan män som lider av låg spermieantal eller spermier av låg kvalitet nu bli pappa till barn. Detta innebär att ärftlig infertilitet är ett stadigt växande fenomen som kan föras vidare till söner. Tidigare hade dessa män inte kunnat få barn och hade därför inte kunnat föra denna gen vidare. Döttrar kan inte ärva infertilitetsgenen eftersom ingen kvinna har en Y-kromosom.

X-länkad nedärvning påverkar båda könen. Båda könen har trots allt minst en X-kromosom. Vid X-bunden dominans kan både män och kvinnor drabbas. Ett exempel på X-bunden nedärvning är blödarsjuka. Center for Disease Control and Prevention har publicerat ett intressant faktablad om denna könsbundna recessiva sjukdom på sin webbplats. Eftersom män bara har en X-kromosom räcker det med en muterad kopia av genen för att orsaka sjukdomen. Eftersom kvinnor har två X-kromosomer kan de vara bärare eller ha sjukdomen.

Könsbundna dominanta störningar är extremt sällsynta men förekommer. Ett exempel är Rett syndrom, en X-bunden dominant sjukdom som främst drabbar flickor.

Skillnaden mellan autosomal och könsbunden dominans har enbart att göra med vilken typ av kromosomer som är inblandade. Autosomal dominans påverkar de tjugotvå icke-könskromosomerna eller autosomerna. Könsbunden dominans påverkar endast den enda könskromosomen eller allosomen. Dominanta och recessiva allelkombinationer kontrollerar alla aspekter av anatomi och fysiologi utom könsbundna egenskaper. University of Kansas Medical Center har publicerat en lång lista över genetiska sjukdomar som också visar om varje sjukdom är autosomal, allosomal, recessiv eller dominant.

Autosomalt dominanta exempel

Autosomalt dominanta exempel kan gälla hud-, hår- och ögonfärg, risken för att utveckla vissa sjukdomar och till och med nedärvda beteenden i samband med neurologiska egenskaper. Medan många diagram visar chanserna eller sannolikheten för att ärva bruna, blå eller gröna ögon från båda föräldrarna, är ögonfärgen resultatet av otaliga alleler och inte alltid förutsägbar. För tydligare exempel är det bättre att koncentrera sig på enstaka muterade alleler eftersom detta utesluter påverkan från andra genetiska faktorer.

Kromosom fyra är värd för huntingtinproteingenen (HTT-genen) som innehåller mellan 10 och 35 upprepningar av ett specifikt kodstycke som kallas CAG-trinukleotidupprepning. Hos patienter med Huntingtons sjukdom förekommer dessa upprepningar minst 40 gånger. Detta kan bero på arv, men man har sedan dess upptäckt att repetitionsutvidgningarna kan ändra storlek i samma eller efterföljande generationer. Bara för att du har HTT-genen betyder det inte att du kommer att utveckla Huntingtons sjukdom. Denna speciella sjukdom har redan nämnts som en autosomalt dominant sjukdom med en twist; när forskarna upptäcker vad som utlöser ökade upprepade expansioner kommer de att kunna stoppa eller till och med bota de associerade sjukdomarna. Upprepade expansioner orsakar många genetiska sjukdomar.

Som en autosomalt dominant sjukdom behöver endast en förälder uppvisa en egenskap och föra den vidare till nästa generation. I diagrammet ovan representeras moderns huntingtingin-gen av ett stort H. Ingen mutation i HTT-genen (hh) representeras av de oskuggade rutorna; de gråskuggade rutorna indikerar en mutation i HTT-genen (Hh).

Det kan vara så att föräldern med den muterade HTT-genen har färre CAG-trinukleotidrepetitioner och inte uppvisar symtom på Huntingtons sjukdom, men den dynamiska karaktären hos denna gen kan innebära att fler repetitioner uppträder vid en senare tidpunkt i livet, eller under livet för det eller de barn som denna förälder har.

Det framgår tydligt i diagrammet att hälften av avkomman till en Hh- och hh-förälder riskerar att få det muterade draget (Hh). Diagram som visar ärftliga egenskaper kallas ofta punnet squares eller stamtavlor.

Ett annat populärt exempel inom området autosomal dominans är polycystisk njursjukdom, där flera cystor utvecklas i njurarna och minskar deras förmåga att filtrera avfallsprodukter från blodet.

Såsom med Huntingtons sjukdom, är autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD) en produkt av att en enda förälder överför sjukdomen. I detta fall är det en enda muterad kopia av PKD1- eller PKD2-genen som orsakar sjukdomen. PKD1 finns på kromosom 16 och PDK2 på kromosom 4. En relativt nyupptäckt gen på kromosom 11 kan ge kombinerad polycystisk njur- och leversjukdom. Liksom vid Huntington är vissa fall av ADPKD resultatet av en ny mutation. Till skillnad från Huntington är det också möjligt att få autosomalt recessiva former av polycystisk njursjukdom (ARPKD).

Autosomalt recessiva exempel

Autosomalt recessiva exempel är cystisk fibros och sicklecellanemi. Sicklecellanemi orsakas av en mutation i hemoglobin-Beta-genen som finns på kromosom 11. Cystisk fibros är resultatet av en mutation i den gen som producerar ett protein som kallas transmembranledningsregulator eller CFTR.

Vidare en autosomalt dominant gen innebär att ingen förälder bara kan vara bärare, är detta inte fallet vid autosomalt recessiva sjukdomar. En eller båda föräldrarna kan vara smittbärare, och den senare av dessa situationer beskrivs ovan. Om båda föräldrarna är bärare av en muterad gen finns det en 25-procentig risk för att barnet ska ha båda de muterade generna. I denna situation saknas en dominant gen och barnet kommer att uppvisa den recessiva fenotypen – till exempel sicklecellanemi eller cystisk fibros.

Om endast en förälder är bärare förväntas 50 % av avkomman vara bärare; dessa avkommor kommer inte att uppvisa sjukdomsfenotypen på grund av närvaron av en dominant icke-muterad gen. Med denna 50-procentiga chans för bärare i kombination med bättre medicinska behandlingar och reproduktionsmöjligheter för drabbade avkommor ökar antalet personer som uppvisar autosomalt recessiva fenotyper med tiden.

Bibliografi