Etiologiskt agens
β-hemolytiska streptokocker har delats in i 20 serogrupper (A till H och K till V) av Lancefield27 på grundval av immunokemiska skillnader i deras cellväggspolysackarid. β-hemolytiska streptokocker i grupp A är den vanligaste bakteriella patogenen i samband med tonsillofaryngit och är den enda medlemmen i gruppen som kan initiera ARF. Flera cellkomponenter och extracellulära produkter som produceras av denna streptokock in vivo och in vitro har identifierats.
Streptokockbakterien består av en cytoplasma som är innesluten i ett membran som huvudsakligen består av lipoproteiner. Denna struktur är omgiven av en cellvägg som består av tre komponenter. Den primära komponenten är en peptidoglykan som ger cellväggen styvhet. Ett komplex av denna komponent och cellväggspolysackariden framkallar artrit och en återkommande nodulär reaktion när det injiceras i huden på försöksdjur.28-30 Integrerad i peptidoglykanen är cellväggspolysackariden eller det gruppspecifika kolhydratet vars immunokemiska struktur bestämmer serogruppsspecificiteten. Denna polysackarid har rapporterats dela antigena bestämningsfaktorer med en glykopeptid som finns i mitralisklaffvävnad.31 M-proteinet, som är en del av en mosaik som även omfattar R- och T-proteinerna, går genom och sträcker sig utanför cellväggen i form av hårliknande fimbriae. M-proteinet är ett spiralformigt protein med en α-helikal struktur som består av en fri, distal, hypervariabel aminoterminus och en proximal karboxylterminus som är förankrad i cellväggen.32 Detta protein är det typspecifika antigenet hos GAS.
Mer än 200 M-proteiner har identifierats genom skillnader i immunkemisk sammansättning av den variabla aminoterminus. En viktig biologisk egenskap hos M-proteinet är dess förmåga att hämma fagocytos av streptokocker; denna effekt neutraliseras av en antikropp mot dess aminoterminala region. Immuniteten mot GAS-infektioner är därför typspecifik och bygger på bildandet av antikroppar mot specifika M-proteiner. Vissa serotyper är förknippade med potentiell patogenitet och virulens. Uppgifter som inhämtades under en återkomst av ARF bekräftade att serotyperna 3 och 18, särskilt stammar som producerade mucoida kolonier vid odling på blodagar, främst var förknippade med sjukdomen.33,34 Dessa två serotyper och serotypen M1 var också förknippade med allvarlig, invasiv streptokocksjukdom i grupp A, inklusive streptokocksjukdomen toxiskt chocksyndrom.35 Studier har visat att bakteriestammar som har bevarade delar av den karboxylterminala delen av M-proteinmolekylen exponerad på sin cellyta (stammar av klass I) var associerade med ARF, medan stammar som inte hade denna egenskap (klass II) inte var associerade med ARF.36 Det rapporterades att fager och fagerliknande element var källorna till variation i arvsmassan hos ett M18-isolat, som återfanns från en patient med ARF, och hos en M1-stam.37
Den patogenetiska betydelsen av M-proteinerna stöds av uppgifter som visar att flera epitoper i M-proteinmolekylen korsreagerar antigeniskt med mänskligt myokard, myosin och hjärnvävnad, vilket tydligen leder till vävnadsinflammation38,39 . M-protein fungerar också som en ”superantigen”.40 Dessa fynd tyder på att denna streptokockmolekyl kan framkalla ett inflammatoriskt svar i vissa vävnader genom att framkalla ”autoimmuna” antikroppar och vävnadsinflammation genom ospecifik stimulering av cellmedierad immunitet som en superantigen.
Den cellulära komponenten i GAS som har involverats i patogenesen för artrit är hyaluronatkapseln. Liksom M-proteinet tycks denna del bära epitoper som framkallar antikroppar som korsreagerar med humant brosk och synovialhyaluronat.41 Vissa studier har dokumenterat att komponenter av M3- och M18-epitopen aggregerar typ IV-kollagen, en komponent i det humana basalmembranet. Denna reaktion sker i M3-stammar genom produktion av en kollagenbindande faktor. M18-stammar binder kollagen genom hyaluronsyrakapseln. Patienter med ARF har högre nivåer av antikollagen(IV)-antikroppar än kontroller42 , och möss som immuniserats med rekombinant M3-protein producerar antikollagenantikroppar. Förutom de cellulära komponenterna har extracellulära produkter från GAS viktiga biologiska aktiviteter och är av praktiskt värde vid diagnos av GAS-infektioner och deras icke-purulenta komplikationer. De flesta av dessa produkter är proteiner med enzymatiska egenskaper och har specifik biologisk och antigenisk aktivitet. De streptokockpyrogena exotoxinerna (SPE) A, B, C och F (dvs. den mitogena faktorn) och streptokocksuperantigenet (SSA) är av särskilt intresse eftersom de fungerar som superantigener som inducerar proliferation av T-lymfocyter in vitro och syntes och frisättning av flera lymfokiner in vivo38-44 . Denna biologiska aktivitet återspeglar SPE:s förmåga att samtidigt binda till de viktigaste mänskliga leukocytantigenerna (HLA) av klass II hos antigenpresenterande celler och till Vβ-regionen hos T-cellsreceptorn. Produktionen av dessa exotoxiner är in vivo förknippad med en febril reaktion, förändrad membranpermeabilitet och ökad känslighet för endotoxininducerad dödlig chock.45 Selektiv aktivering av lymfocyter har tillskrivits olika SPE:er. SPE A aktiverar T-celler som bär på T-cellreceptorns β-kedjesegment Vβ8, Vβ12 och Vβ14, medan SPE B aktiverar T-celler som bär på segmenten Vβ2 och Vβ8.46 SPE B har identifierats som ett cysteinproteas som hämmar fagocytos och ökar spridningen av organismen in vivo. Det inducerar också apoptos av fagocytiska celler.47
Frekvenserna av SPE-generna och deras uttryck varierar bland streptokocker i grupp A. SPE A finns i 45 % av stammarna, SPE B i nästan alla stammar och SPE C i 30 % av stammarna. SPE A uttrycks av 43 % och SPE B av 76 % av stammarna.35,48,49 Frekvenserna av SPE A-generna och deras produkter är likartade bland serotyperna M1 och M3.48 Sambandet mellan vissa serotyper och olika kliniska manifestationer av streptokockinfektioner, t.ex. toxiskt chocksyndrom, har tillskrivits den infektiösa stammens förmåga att producera någon av SPE:erna.35,46,48 Den allestädes närvarande produktionen av dessa toxiner gör dock att man kan ifrågasätta bekräftelsen av dessa sambandens specificitet.49