CADASIL
CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) är en ärftlig autosomal dominant sjukdom som drabbar alla små hjärnartärer. Den orsakar subkortikala infarkter och skadar den vita substansen (leukoencefalopati) och beror på olika mutationer i Notch3-genen på kromosom 19.
Epidemiologi
Sjukdomen beskrevs ursprungligen i Europa, men har nu observerats i familjer med mycket olika etnisk bakgrund, på alla kontinenter. För närvarande finns det mer än fyrahundra familjer i Europa. Det har ännu inte gjorts någon riktig epidemiologisk studie av CADASIL i Frankrike. Författarna till en studie som genomfördes i västra Skottland 2002 har listat 22 patienter med CADASIL från sju familjer på en befolkning på 1 418 990 personer. Med hänsyn till dessa patienters släktingar, som riskerar att vara bärare av den muterade genen, uppskattade forskarna prevalensen till 4,15/100 000 invånare. Det är dock troligt att sjukdomsfrekvensen ännu är underskattad.
Klinisk beskrivning
De första kliniska tecknen, som observeras hos 20-30 procent av patienterna, är begynnande migrän med aura som börjar mellan 20 och 40 års ålder. Cerebrala infarkter (ischemiska slaganfall) observeras hos 70-80 % av patienterna med debut vanligtvis runt 50 års ålder. Det finns också kognitiva störningar (koncentrations- och uppmärksamhetssvårigheter, minnesförlust) i större eller mindre utsträckning. Dessa svårigheter uppträder mycket tidigt i sjukdomsutvecklingen men blir inte betydande förrän i 50-60-årsåldern. Dessa kognitiva svårigheter kan leda till en förändring av det sociala livet och så småningom till nästan konstant demens i sjukdomens slutskede, kombinerat med gång- och balanssvårigheter. I 10-20 procent av fallen förekommer även psykiatriska störningar och hos 5-10 procent av patienterna förekommer epileptiska anfall.
Migrän med aura (dvs. migrän som åtföljs av neurologiska tecken) rapporteras av en av fyra patienter Frekvensen av migränen är ytterst varierande, från två gånger i veckan till en vart tredje eller fjärde år. Symtomen vid aura är, i ordning efter frekvens, visuella, sensoriska, afasiska eller motoriska. En visuell aura visar sig i olika former, oftast som ett scintillerande skotom och mer sällan som dimsyn eller homonym lateral hemianopsi. Talstörningar under attacker av migrän med aura kan ofta sammanfattas som svårigheter att uttrycka sig, med nedsatt verbalt flyt.
Mer än hälften av patienterna lider av migrän med atypisk aura, dvs. plötsligt insättande migrän med aura, � basilär � migrän eller � hemiplegisk � migrän. I ett fåtal fall kan migränen vara extremt svår, till exempel vid familjär hemiplegisk migrän. De ger upphov till episoder av förvirring, bristande vaksamhet, koma och hypertermi (som kan pågå i flera timmar eller flera dagar).
Omkring 70-85 % av patienterna rapporterar att de drabbats av en ischemisk händelse som kan vara en neurologisk brist med plötslig debut som försvinner på mindre än 24 timmar (TIA transient ischemic attack) eller en permanent neurologisk brist. I de flesta fall är det fråga om en mindre allvarlig stroke som leder till traditionella tecken (lacunärt syndrom orsakat av en liten artärs ocklusion: rent sensoriskt underskott, rent motoriskt underskott eller sensomotoriskt underskott på ena sidan av kroppen eller ataktisk hermipares). Dessa hjärninfarkter kan uppstå i avsaknad av någon av de vanliga vaskulära riskfaktorerna (arteriell hypertoni, diabetes eller hyperkolesterolemi).
Stämningsstörningar observeras hos en av fem patienter. De kan vara tidiga (upp till 10 % av patienterna), ibland inuagurala och leder till ett fel eller en försening av diagnosen. Vissa patienter beskriver symtom på allvarlig depression som tyder på melankoli, som i några få fall växlar med episoder av mani (detta kan leda till en presumtiv diagnos av bipolär sjukdom). Apati (förlust av motivation) är ett vanligt tecken på sjukdomen, beroende på var hjärnskadorna är placerade. Den är inte alltid sekundär till depression.
Kognitiva störningar (svårigheter med exekutiva funktioner, uppmärksamhet och minne) är extremt vanliga men av varierande svårighetsgrad under sjukdomsförloppet. Förändring av de exekutiva funktionerna (planering, framförhållning, anpassning, självkorrigering och mental flexibilitet) är det tidigaste symtom som oftast observeras och det kan vara nästan omärkligt under många år. Skador på de exekutiva funktionerna är ofta förknippade med uppmärksamhets- och koncentrationsstörningar. Med stigande ålder blir försämringen alltmer akut med apati, som ofta är det mest observerbara kännetecknet, och brister i de motoriska funktionerna (uppgifter som att rita eller skriva med hjälp av externa resurser), vilket tyder på en diffus hjärnskada. Det förekommer dock mycket sällan allvarlig afasi (språksvårigheter), apraxi (svårigheter med frivilligt beteende) eller agnosi (svårigheter med att känna igen föremål, personer eller platser med visuella svårigheter), som alla är vanliga inslag vid Alzheimers sjukdom. Det semantiska minnet (kopplat till kunskap) och igenkänning bibehålls ofta. Den kognitiva försämringen sker vanligtvis gradvis, ofta i avsaknad av ischemiska händelser. Denna utveckling kan därför tyda på en degenerativ sjukdom. Ibland försämras patienten plötsligt, i etapper.
Demens (kognitiva svårigheter som påverkar patientens vardag och leder till förlust av självständighet) observeras hos en tredjedel av patienterna, särskilt efter 60 års ålder. Frekvensen ökar med åldern och cirka 60 procent av patienterna över 60 år har demens. Den är ofta förknippad med andra tecken på sjukdomens svårighetsgrad, t.ex. svårigheter att gå, urininkontinens och ibland en pseudobulbära pares (svårt att svälja, krampaktigt skratt eller gråt).
Kliniskt förlopp och prognos
Det typiska sjukdomsförloppet börjar med migrän med aura när patienten är i 30-årsåldern följt av övergående eller konstituerade ischemiska cerebrala händelser ett decennium senare och den gradvisa uppkomsten av kognitiva svårigheter, problem med balansen och gångförmågan när patienten närmar sig sextioårsåldern. Förlust av självständighet med motoriska och kognitiva handikapp är vanligt efter 60 års ålder (figur 1)
Denna profil är inte konstant på grund av betydande variationer i sjukdomsförloppet, ibland mellan flera medlemmar i samma familj (dvs. med samma genetiska abnormitet). I vissa fall kan sjukdomen ge ett tidigt handikapp vid 40 års ålder. i andra fall däremot kan de första tecknen på sjukdomen inte visa sig förrän vid 70 års ålder.
Figur1: En sammanfattning av sjukdomens naturalhistoria
Diagnos –
Magnetisk resonanstomografi (MRT) är nödvändig för att diagnostisera denna sjukdom. Onormala MRT-signaler (avvikelser i hjärnans vita substans) upptäcks ibland innan de första sjukdomssymptomen uppträder. Dessa avvikelser uppträder mellan 20 och 35 års ålder och kan därför förbli inkonsekventa i denna åldersgrupp. Efter 35 års ålder har däremot alla bärare av den muterade genen MRT-avvikelser som tyder på sjukdomen, oavsett om de har några symtom eller inte. Den totala avsaknaden av MRT-avvikelser efter 35 års ålder bör kasta tvivel över diagnosen.
Flera typer av avvikelser kan observeras (figur 2).
Figur 2: Illustration av de MRT-avvikelser som upptäcks på följande sekvenser: FLAIR (A), T1 (B) och gradienteko (C)
Hypersignaler i vit substans (A)är konstanta när stora symtom på sjukdomen föreligger. De observeras på T2-viktade sekvenser som visar omfattande hyperintensiva områden inom hjärnans vita substans i samband med mer fokala avvikelser inom de djupa grå kärnorna, thalamus och hjärnstammen. Utbredningen av hypersignaler i vit substans är varierande och ökar med åldern. Hos patienter under 40 år är signalavvikelserna vanligen punktformiga eller nodulära och symmetriskt fördelade. Efterhand som sjukdomen utvecklas blir hypersignalerna konfluenta och sträcker sig till hela den vita substansen. Förekomsten av dessa signalanomalier i de främre tinningloberna (mer än 2 av 3 patienter) är mycket viktig ur diagnostisk synvinkel på grund av deras stora specificitet. De ses vanligtvis inte vid cerebrala arteriella sjukdomar orsakade av högt blodtryck eller diabetes.
Lakunarinfarkter (B) upptäcks på T1-viktade bilder i form av begränsade zoner med hypointensiv signal. De är punktformiga eller bredare beroende på den hålighet som bildas som ett sekundärt inslag efter en mindre infarkt. Dessa lesioner observeras hos ungefär två av tre patienter med avvikelser i hjärnans vita substans. De förekommer i den vita substansen, de djupa grå kärnorna och hjärnstammen. Den totala volymen av dessa lesioner korrelerar starkt med sjukdomens kliniska svårighetsgrad.
Mikroblödningar (C) ses i genomsnitt hos en av tre patienter med hjälp av gradientechosekvenser eller (T2*-sekvenser) eftersom de är mycket känsliga för ackumulering av hemoglobinbiprodukter i hjärnvävnad. Blödningarna ger vanligtvis inte upphov till några specifika tecken, men deras närvaro verkar i de flesta fall vara förknippad med större skador på kärlväggen och större svårighetsgrad av sjukdomen.
Diagnos
CADASIL är en ärftlig familjesjukdom. Överföringssättet är autosomalt dominant (finns med samma frekvens hos både manliga och kvinnliga patienter, 50 % av de barn som föds till en person med sjukdomen har den genetiska avvikelsen) (figur 3).
Figur 3: Familjeträd som visar den autosomalt dominanta överföringen och resultaten av MRT-undersökningen.
Diagnosen bör diskuteras med patienter som har symmetriska lesioner i hjärnans vita substans och en klinisk historia av migrän med aura, TIA eller hjärninfarkt, humörsvängningar eller kognitiva svårigheter av oförklarligt ursprung.
Det är viktigt att förhöra patienterna och efterfråga kliniska historier hos andra familjemedlemmar som tyder på sjukdom. En historia av multipel skleros (en felaktig diagnos av multipel skleros ställs ibland för unga patienter efter en första klinisk händelse), cerebrala kärlhändelser eller gradvis begynnande demens med motoriskt underskott hos släktingar bör peka på en familjehistoria av sjukdom i de små hjärnkärlen. Om det helt saknas en familjehistoria bör dock inte diagnosen förkastas på grund av möjligheten att en ny mutation i den ansvariga genen orsakar nya, sporadiska fall.
Närvaro på en MRT som visar T2- eller FLAIR-hypersignal, med symmetrisk fördelning i hjärnans vita substans, särskilt i främre tinningloberna, ökar sannolikheten för diagnosen (CADASIL) på grund av den specifika karaktären hos dessa tecken.
Testning för andra orsaker till skador på de små hjärnartärerna (standardblodprov, sökning efter ett inflammatoriskt syndrom, sökning efter vaskulära riskfaktorer med tester för hyperkolesterolemi, homocysteinemi eller fasteglukos, eller ultraljudsundersökningar av halsartärer och intrakraniella artärer) är vanligtvis negativa.
Om det finns en stark misstanke om diagnosen bör en konventionell angiografi undvikas på grund av risken för allvarliga neurologiska symtom (svår huvudvärk, migrän med markerad aura) som i vissa fall kan vara allvarliga. Denna undersökning är vanligtvis normal, även om den ibland kan visa förträngningar i de små artärerna. En MRT-undersökning är att föredra om man vill undersöka tillståndet i de medelstora och stora artärerna.
För att bekräfta diagnosen måste alltid genetiska tester utföras. Den berörda genen är Notch3-genen, som ligger på den korta armen av kromosom 19. Den består av 33 exoner inklusive 23 exoner (2 till 24) som kodar för EFG-liknande motiv med sex cysteinrester. Hittills har alla mutationer som är ansvariga för sjukdomen hittats inom dessa exoner (exoner 2 till 24). Mutationerna är mycket stereotypa och alla leder till att en cystein läggs till eller försvinner i ett av de EGF-liknande motiven. Närvaron av en mutation av denna typ bekräftar diagnosen av sjukdomen utan tvekan. I den franska befolkningen finns mutationen i exon 3 eller 4 av Notch3-genen i 70 procent av fallen, medan den i 90-95 procent av fallen finns i något av följande 12 exoner: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 eller 20. Om det inte finns någon känd mutation i patientens familj testas först exon 3 och 4 (70 % känslighet) och därefter exon 2, 5, 6, 7, 7, 8, 11, 12, 18, 19 eller 20 (95 % känslighet). Om det finns mycket starka indikationer på diagnosen (därav vikten av att skicka in de kliniska uppgifterna och MRT-undersökningen) och om den tidigare analysen har varit negativ, kan screeningen utvidgas till att omfatta de sista muterade exonerna i genen hos ett mycket litet antal CADASIL-patienter. Känsligheten för screening av 23 exoner som kodar för EGF-områdena i Notch3-genen beräknas vara nära 100 %.
Diagnosen kan sällan ställas genom en hudbiopsi (stansbiopsi) som visar statusen på små kärl. Det finns två möjliga tillvägagångssätt – en undersökning av kärlen i elektronmikroskop som visar den ansamling som är karakteristisk för sjukdomen i småkärlens vägg, så kallad GOM (granula osmiophilic material), eller en undersökning med hjälp av en anti-Notch3-antikropp som i mikroskopet framhäver ansamlingen av Notch3-protein i kärlväggen. Båda dessa metoder är mycket känsliga men tekniskt sett ganska svåra att använda. För närvarande utförs dessa tester alltmer sällan eftersom molekylära tester har blivit enklare.
Genisk diagnos är möjlig innan symtom på sjukdomen uppträder, hos de övriga medlemmarna i en drabbad familj. Genetiska tester utförs dock endast på friska personer som inte har några kliniska tecken på sjukdomen och som inte har genomgått några tidigare tester inom ramen för ett specialiserat multidisciplinärt samråd. Efter en neurologisk bedömning (neurolog), en psykologisk bedömning (samtal med en psykolog) och en genetisk konsultation (genetiker) bedöms patientens begäran gemensamt av alla behandlare och en betänketid på flera veckor föreslås före ett blodprov. Patienten kan begära att inte bli informerad om resultaten av testet under hela förfarandet, tills de slutliga resultaten är klara. Klinisk och psykologisk uppföljning föreslås alltid när resultaten har lämnats.
Ingen genetisk testning utförs för närvarande på minderåriga som är symtomfria.
Etiologi/patofysiologi
Sjukdomens symtom orsakas främst av de skador som uppstår i hjärnan när sjukdomen fortskrider. De skador som observeras i den vita substansen motsvarar demyelinisering (förlust av myelinskidor som tillverkas av oligodendrocyterna i den vita substansen) och förlust av axoner i hjärnans neuroner. Dessa skador är förknippade med mindre infarkter som huvudsakligen uppstår djupt inne i hjärnan till följd av ett avbrott i blodflödet till ett område som försörjs av en liten artär. Infarkterna kan lämna ett litet hål eller hål som kallas � lacune �. Spår av små blödningar kan också vara synliga hos en tredjedel av patienterna. De senaste undersökningarna av cerebral avbildning visar att det främst är ansamlingen av mindre infarkter i hjärnan som förklarar sjukdomens svårighetsgrad vid CADASIL.
Lesionerna i den vita substansen och de djupa infarkterna beror på en minskad hjärnperfusion. En minskning av blodflödet i hjärnan observerades inom den vita substansen och ibland, på ett mer diffust sätt, inom patienternas hjärnor. Den permanenta minskningen av blodtillförseln (och därmed av det syre som tillhandahålls av de röda blodkropparna) verkar bli allvarligare när sjukdomen fortskrider och detta förklarar den gradvisa ansamlingen av cerebrala lesioner och den ökande skärpan i symtomen.
Cadasil är en sjukdom som främst påverkar väggarna i de små artärerna (arterioler)i hjärnan och andra organ. I många fall förtjockas artärväggarna, i vissa fall blir de fibrösa. De glatta muskelcellerna i det centrala lagret av kärlväggen (media) är onormala eller försvinner gradvis. Runt omkring dem finns ett granulärt ämne som kallas GOM (granular osmiophilic material) som är typiskt för sjukdomen och som är synligt i elektronmikroskop. Det exakta ursprunget till GOM-avlagringarna är för närvarande okänt. Nyligen utförda arbeten har visat att en del av Notch3-genen, som är en receptor på ytan av de glatta muskelcellernas membran, byggs upp i närheten av GOM i kärlväggarna. Nyligen genomförd forskning på människor och möss med den genetiska avvikelsen visade att väggen i de små artärerna inte kontraherade eller vidgade sig normalt. Det kan vara så att förträngningen av vissa kärl, utöver denna onormala reaktion, ger upphov till den förlust av perfusion som observeras hos CADASIL-patienter.
Vi vet ännu inte varför mutationer i Notch3-genen, som leder till en abnormitet i Notch3-receptorn hos den glatta muskelcellen i blodkärlet, också leder till en ansamling av protein, uppkomsten av GOM och degeneration av glatta muskelceller i kärlväggen. Den viktiga roll som Notch3-genen spelar i utvecklingen av små artärer har dock tydligt påvisats.
Behandling
Ingen specifik förebyggande behandling för denna sjukdom är hittills känd hos CADASIL-patienter. På grund av förekomsten av hjärninfarkter används aspirin traditionellt som sekundärprevention, men nyttan av denna behandling när sjukdomen redan är närvarande har inte påvisats. Den möjliga förekomsten av intrakraniella blödningar, även om de är sällsynta, tyder på att användningen av antikoagulantia å andra sidan skulle vara riskabel.
För migrän med aura rekommenderas inte vasokonstriktorer på grund av den teoretiska risken för en minskning av det cerebrala blodflödet hos patienter som befinner sig i ett prekärt hemodynamiskt tillstånd med nedsatt cerebralt blodflöde. NSAID och analgetika rekommenderas därför som förstahandsbehandling av migrän.
Nyttan av acetylkolinesterashämmare utvärderades nyligen som ett sätt att hjälpa patienter med kognitiva svårigheter. I denna studie fann man ingen signifikant behandlingseffekt av donepezil på kognition enligt det primära effektmåttet, men förbättringar noterades på flera mått på exekutiva funktioner.
Alla hypotensiva behandlingar (neuroleptika, antihypertensiva) måste användas med försiktighet på grund av den möjliga risken för en minskning av det cerebrala blodflödet hos patienter med nedsatt hjärnperfusion.
Fysioterapi är å andra sidan viktigt och måste förskrivas i stor utsträckning vid motoriska tecken och svårigheter med gång och balans, särskilt efter en stroke. Logopedi förskrivs vid behov för att förbättra kommunikations- och språkförmågan.
Psykologiskt stöd är avgörande i varje skede av sjukdomen, både för patienten och för familj och vårdgivare. Det bör omfatta sätt att hantera de psykologiska konsekvenserna till följd av den neurologiska bristen, en bedömning av psykologiska störningar som är direkt kopplade till sjukdomen, sätt att hantera konsekvenserna av handikappet inom familjeenheten och psykologisk rådgivning på grund av sjukdomens familjära och ärftliga karaktär.
Forskning
Det nuvarande forskningsarbetet omfattar två områden:
1) kliniskt finns det ett behov av att definiera alla de kliniska och MRT-parametrar som krävs för att i framtiden kunna sätta upp terapeutiska tester för en sällsynt sjukdom som utvecklas långsamt, under flera decennier, och för att få en större insikt i prognostiska faktorer och faktorer som kan förklara de varierande svårighetsgraderna av denna sjukdom, 2) det finns ett behov av att forska om de molekylära mekanismerna som leder från den genetiska avvikelsen i Notch3-genen till de skador som observeras i blodkärlens väggar. Detta görs med hjälp av djurmodeller av sjukdomen.