Vissa sällsynta sjukdomar drar forskare till sig och släpper dem inte, och den ovanliga benåkomman som kallas fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) har länge haft sina krokar i Aris Economides. ”Så fort man upplever det är det omöjligt att ta ett steg tillbaka och glömma det”, säger funktionsgenetikern som leder programmet för skelettsjukdomar vid Regeneron Pharmaceuticals i Tarrytown, New York. ”Det är förödande på det mest djupgående sätt.”
De cirka tusen personer med FOP i världen lever med en uppslitande ovisshet: En del av deras muskler eller andra mjuka vävnader förvandlas periodiskt och plötsligt till nya ben som permanent immobiliserar delar av deras kroppar. Ledar som armbågar eller fotleder kan frysa fast på plats, käkarens rörelse kan hindras och bröstkorgen fixeras, vilket gör det svårt att äta eller till och med andas.
Tjugo år efter att han först snubblade över FOP rapporterar Economides och hans kollegor i dag att den genmutation som 97 procent av människorna med sjukdomen har gemensamt kan utlösa symtomen på ett annat sätt än vad som tidigare antagits, nämligen genom en enskild molekyl som tidigare inte varit misstänkt. Och av en ren slump hade Regeneron en behandling för just detta mål i sina frysdiskar. Företaget testade den potentiella behandlingen, en typ av protein som kallas en monoklonal antikropp, på möss med sin egen form av FOP och se där, de slutade att växa oönskat nytt ben.
Om antikroppen kommer att fungera hos människor är fortfarande osäkert. Regeneron fortsätter att testa den och hoppas kunna gå vidare till kliniska prövningar när den är redo. Forskare som studerar sjukdomen välkomnar företagets nya insikt. ”Jag blev verkligen förvånad” över att den defekta genen beter sig på detta sätt, säger Eileen Shore från University of Pennsylvania, en genetiker och cell- och molekylärbiolog som bidrog till att upptäcka FOP-genen redan 2006 (Science, 28 april 2006, s. 514). ”Alla som jag känner till och som jag har pratat med är förvånade.”
Economides fick först kännedom om FOP 1996, strax efter att ha avslutat ett postdoktoralt stipendium på Regeneron, som då var ett ungt bioteknikföretag inriktat på neurologiska sjukdomar. Forskarna där studerade ett protein hos djur och insåg att det kunde stoppa uppbyggnaden av ben, vilket ledde till att de fick veta mer om FOP. Även om proteinet inte utvecklades till ett läkemedel slogs Economides av en bild som han råkade stöta på av Harry Eastlack, en FOP-patient som hade donerat sitt skelett, med sina många extra lager av bentillväxt, till Mütter-museet i Philadelphia, Pennsylvania. Economides träffade några personer med FOP, och deras berättelser stannade kvar hos honom även om han tillfälligt lämnade FOP-forskningen bakom sig.
2006 upptäckte forskarna den genetiska defekten bakom FOP: En muterad version av genen ACVR1, som hos patienterna ger upphov till en överaktiv form av ett protein på cellytan som kallas en transmembranreceptor. Den normala versionen av receptorn reagerar på sin naturliga partnermolekyl, en så kallad ligand, genom att sända signaler till cellerna som sporrar benet att växa.
Men Economides förblev förbryllad över hur exakt den defekta genen orsakade en så slående bentillväxt vid FOP. År 2012 tog Regeneron itu med detta mysterium. En fråga var om den muterade ACVR1-receptorn i FOP behövde liganden för att utlösa överdriven bentillväxt, eller om receptorns blygsamma, eviga aktivitet kunde utlösa nya ben på egen hand. För att ta reda på det gav han och hans kollegor FOP-möss ett läkemedel som blockerade interaktionen mellan ligand och receptor. Mössen förblev i stort sett friska, vilket tyder på att liganden var nödvändig för att överskottsbenet skulle bildas.
Men nu hade Economides ett annat pussel på sitt bord. Det finns många potentiella ligander för just denna receptor, och även om han hade blockerat dem alla hos mössen, kunde han inte göra det hos en människa utan att potentiellt störa viktiga signalvägar som skulle kunna ge otaliga allvarliga bieffekter. Han behövde bli mer specifik. Vilken ligand var boven i dramat? I studier av celler fick teamet till sin förvåning reda på att en familj av ligander som de aldrig hade betraktat som relevanta för FOP, som kallas aktiviner, aktiverade den muterade formen av ACVR1. Aktiviner brukar vanligtvis bromsa signalering från den normala receptorn.
En annan ledtråd kom från Frederick Kaplans arbete vid University of Pennsylvania, en ortopedisk kirurg och FOP-pionjär som har studerat sjukdomen i åratal och som hjälpte till att leda det team som hittade FOP-genen. Kaplans forskning tydde på att FOP hade en inflammatorisk komponent – och det visade sig att en av aktivinliganderna, kallad aktivin A, var inblandad i inflammation.
Dessa bitar sammanföll till följande scenario. Hos friska människor hämmar activin A den normala ACVR1-receptorn, vilket håller bentillväxten under kontroll. Men hos personer med FOP, visar de nya experimenten, har activin A motsatt effekt på den muterade receptorn och driver på bentillväxten. Arbetet publiceras i dag i Science Translational Medicine.
Det passar ihop av en annan anledning: Det har länge varit känt att FOP-patienter är mer benägna att växa ben efter att de drabbats av en skada, även om det bara är en mindre skada som att snubbla över något som ligger kvar på golvet. Activin A bildas efter just sådana här stötar – proteinet produceras av immunceller när en skada inträffar. ”Vi visste att skador var en del av det, men vi visste inte vad skadan gjorde för att förändra kroppen så att bentillväxt uppstod, säger Paul Yu, som studerar FOP vid Brigham and Women’s Hospital i Boston och är medförfattare till den nya artikeln.
Det är fortfarande mycket omdiskuterat huruvida en antikropp som blockerar activin A, som Regeneron hade lagrat i sina frysar och testat på sina möss, kommer att fungera hos FOP-patienter. ”Vi vet ännu inte vilken betydelse detta har för människor”, varnar Kaplan. Han försöker nu verifiera resultaten i celler från FOP-patienter och friska människor.