Diagnos och klassificering av diabetes mellitus

KLASSIFICERING AV DIABETES MELLITUS OCH ANDRA KATEGORIER AV GLUKOSREGLERING

Ansättandet av en individs diabetestyp beror ofta på de omständigheter som rådde vid tidpunkten för diagnosen, och många diabetessjuka individer passar inte lätt in i en enda klass. En person med graviditetsdiabetes mellitus (GDM) kan till exempel fortsätta att vara hyperglykemisk efter förlossningen och kan konstateras ha, i själva verket, typ 2-diabetes. Alternativt kan en person som får diabetes på grund av stora doser av exogena steroider bli normoglykemisk när glukokortikoiderna upphör, men kan sedan utveckla diabetes många år senare efter återkommande episoder av pankreatit. Ett annat exempel är en person som behandlas med tiazider och som utvecklar diabetes flera år senare. Eftersom tiazider i sig sällan orsakar allvarlig hyperglykemi har sådana personer troligen typ 2-diabetes som förvärras av läkemedlet. För klinikern och patienten är det alltså mindre viktigt att märka den specifika typen av diabetes än att förstå patogenesen för hyperglykemin och behandla den effektivt.

Typ 1-diabetes (β-celldestruktion, leder vanligen till absolut insulinbrist)

Immunmedierad diabetes.

Denna form av diabetes, som endast utgör 5-10 procent av dem som har diabetes och som tidigare omfattades av termerna insulinberoende diabetes, typ I-diabetes eller ungdomsdiabetes, beror på en cellulärmedierad autoimmun förstörelse av β-cellerna i bukspottkörteln. Markörer för den immuna förstörelsen av β-cellen är bland annat autoantikroppar mot ö-celler, autoantikroppar mot insulin, autoantikroppar mot glutaminsyradekarboxylas (GAD65) och autoantikroppar mot tyrosinfosfataserna IA-2 och IA-2β. En eller vanligtvis flera av dessa autoantikroppar finns hos 85-90 % av individerna när fastande hyperglykemi först upptäcks. Sjukdomen har också starka HLA-associationer, med koppling till DQA- och DQB-generna, och den påverkas av DRB-generna. Dessa HLA-DR/DQ-alleler kan vara antingen predisponerande eller skyddande.

I denna form av diabetes är hastigheten på β-celldestruktionen ganska varierande och är snabb hos vissa individer (främst spädbarn och barn) och långsam hos andra (främst vuxna). Vissa patienter, särskilt barn och ungdomar, kan uppvisa ketoacidos som den första manifestationen av sjukdomen. Andra har en måttlig fastehyperglykemi som snabbt kan övergå till allvarlig hyperglykemi och/eller ketoacidos i närvaro av infektion eller annan stress. Ytterligare andra, särskilt vuxna, kan behålla en kvarvarande β-cellsfunktion som är tillräcklig för att förhindra ketoacidos i många år; sådana personer blir så småningom beroende av insulin för sin överlevnad och löper risk att drabbas av ketoacidos. I detta senare skede av sjukdomen finns det liten eller ingen insulinutsöndring, vilket manifesteras av låga eller odetekterbara nivåer av C-peptid i plasma. Immunmedierad diabetes uppträder vanligen i barn- och ungdomsåren, men den kan uppstå i vilken ålder som helst, även under det åttonde och nionde decenniet i livet.

Autoimmun förstörelse av β-celler har flera genetiska predispositioner och är också relaterad till miljöfaktorer som fortfarande är dåligt definierade. Även om patienterna sällan är överviktiga när de presenterar sig med denna typ av diabetes är förekomsten av övervikt inte oförenlig med diagnosen. Dessa patienter är också benägna att drabbas av andra autoimmuna sjukdomar som Graves sjukdom, Hashimotos tyreoidit, Addisons sjukdom, vitiligo, celiac sprue, autoimmun hepatit, myastenia gravis och perniciös anemi.

Idiopatisk diabetes.

Vissa former av typ 1-diabetes har ingen känd etiologi. Vissa av dessa patienter har permanent insulinopeni och är benägna att drabbas av ketoacidos, men har inga tecken på autoimmunitet. Även om endast en minoritet av patienterna med typ 1-diabetes faller in i denna kategori, är de flesta av dem som gör det av afrikansk eller asiatisk härkomst. Personer med denna form av diabetes lider av episodisk ketoacidos och uppvisar olika grader av insulinbrist mellan episoderna. Denna form av diabetes är starkt ärftlig, saknar immunologiska bevis för β-cellsautoimmunitet och är inte HLA-associerad. Ett absolut krav på insulinersättningsbehandling hos drabbade patienter kan komma och gå.

Typ 2-diabetes (varierar från övervägande insulinresistens med relativ insulinbrist till övervägande en insulinsekretorisk defekt med insulinresistens)

Denna form av diabetes, som står för ∼90-95 % av dem som har diabetes, benämns tidigare som icke-insulinberoende diabetes, typ II-diabetes eller vuxendiabetes, omfattar personer som har insulinresistens och vanligtvis har relativ (snarare än absolut) insulinbrist Åtminstone inledningsvis, och ofta under hela livet, behöver dessa personer inte insulinbehandling för att överleva. Det finns förmodligen många olika orsaker till denna form av diabetes. Även om de specifika etiologierna inte är kända förekommer inte autoimmun förstörelse av β-celler, och patienterna har inte någon av de andra orsakerna till diabetes som anges ovan eller nedan.

De flesta patienter med denna form av diabetes är överviktiga, och fetma orsakar i sig en viss grad av insulinresistens. Patienter som inte är överviktiga enligt traditionella viktkriterier kan ha en ökad andel kroppsfett fördelat främst i bukregionen. Ketoacidos uppträder sällan spontant vid denna typ av diabetes; när den förekommer uppstår den vanligen i samband med stress från en annan sjukdom, t.ex. en infektion. Denna form av diabetes är ofta odiagnostiserad i många år eftersom hyperglykemin utvecklas gradvis och i tidigare skeden ofta inte är tillräckligt allvarlig för att patienten ska märka något av de klassiska symtomen på diabetes. Icke desto mindre löper sådana patienter en ökad risk att utveckla makro- och mikrovaskulära komplikationer. Medan patienter med denna form av diabetes kan ha insulinnivåer som verkar normala eller förhöjda, skulle de högre blodglukosnivåerna hos dessa diabetespatienter förväntas resultera i ännu högre insulinvärden om deras β-cellsfunktion hade varit normal. Insulinutsöndringen är således defekt hos dessa patienter och otillräcklig för att kompensera för insulinresistensen. Insulinresistensen kan förbättras med viktreduktion och/eller farmakologisk behandling av hyperglykemi men återställs sällan till det normala Risken för att utveckla denna form av diabetes ökar med ålder, fetma och brist på fysisk aktivitet. Den förekommer oftare hos kvinnor med tidigare GDM och hos personer med hypertoni eller dyslipidemi, och frekvensen varierar i olika ras-/etniska undergrupper. Den är ofta förknippad med en stark genetisk predisposition, mer än den autoimmuna formen av typ 1-diabetes. Genetiken för denna form av diabetes är dock komplex och inte klart definierad.

Andra specifika typer av diabetes

Genetiska defekter i β-cellen.

Flera former av diabetes är förknippade med monogenetiska defekter i β-cellens funktion. Dessa former av diabetes kännetecknas ofta av att hyperglykemi börjar i tidig ålder (i allmänhet före 25 års ålder). De kallas maturity-onset diabetes of the young (MODY) och kännetecknas av nedsatt insulinsekretion med minimala eller inga defekter i insulinverkan. De ärvs i ett autosomalt dominant mönster. Avvikelser vid sex genetiska loci på olika kromosomer har hittills identifierats. Den vanligaste formen är förknippad med mutationer på kromosom 12 i en hepatisk transkriptionsfaktor som kallas hepatocyte nuclear factor (HNF)-1α. En andra form är förknippad med mutationer i glukokinasgenen på kromosom 7p och resulterar i en defekt glukokinasmolekyl. Glukokinas omvandlar glukos till glukos-6-fosfat, vars metabolism i sin tur stimulerar insulinutsöndringen från β-cellen. Glukokinas fungerar således som ”glukossensor” för β-cellen. På grund av defekter i glukokinasegenen krävs ökade plasmanivåer av glukos för att framkalla normala nivåer av insulinutsöndring. De mindre vanliga formerna beror på mutationer i andra transkriptionsfaktorer, inklusive HNF-4α, HNF-1β, insulinpromotorfaktorn (IPF)-1 och NeuroD1.

Punktmutationer i mitokondrie-DNA har visat sig vara förknippade med diabetes mellitus och dövhet Den vanligaste mutationen inträffar på position 3243 i tRNA-lucin-genen, vilket leder till en A- till G-övergång. En identisk lesion förekommer i MELAS-syndromet (mitokondriell myopati, encefalopati, laktacidos och stroke-liknande syndrom); diabetes ingår dock inte i detta syndrom, vilket tyder på olika fenotypiska uttryck för denna genetiska lesion.

Geniska avvikelser som resulterar i oförmåga att omvandla proinsulin till insulin har identifierats i ett fåtal familjer, och sådana drag nedärvs i ett autosomalt dominant mönster. Den resulterande glukosintoleransen är mild. På samma sätt har produktion av muterade insulinmolekyler med resulterande försämrad receptorbindning också identifierats i några få familjer och är förknippad med ett autosomalt arv och endast lindrigt nedsatt eller till och med normal glukosmetabolism.

Geniska defekter i insulinverkan.

Det finns ovanliga orsaker till diabetes som beror på genetiskt betingade abnormiteter i insulinverkan. De metaboliska avvikelser som är förknippade med mutationer i insulinreceptorn kan sträcka sig från hyperinsulinemi och måttlig hyperglykemi till allvarlig diabetes. Vissa individer med dessa mutationer kan ha acanthosis nigricans. Kvinnor kan vara viriliserade och ha förstorade, cystiska äggstockar. Tidigare benämndes detta syndrom som insulinresistens av typ A. Leprechaunism och Rabson-Mendenhalls syndrom är två pediatriska syndrom som har mutationer i insulinreceptorgenen med efterföljande förändringar i insulinreceptorfunktionen och extrem insulinresistens. Det förstnämnda har karakteristiska ansiktsdrag och är vanligen dödligt i spädbarnsåldern, medan det sistnämnda är förknippat med avvikelser i tänder och naglar och tallkottkörtelhyperplasi.

Förändringar i insulinreceptorns struktur och funktion kan inte påvisas hos patienter med insulinresistent lipoatrofisk diabetes. Därför antas att skadan/skadorna måste finnas i postreceptorernas signaltransduktionsvägar.

Sjukdomar i den exokrina bukspottkörteln

Alla processer som diffust skadar bukspottkörteln kan orsaka diabetes. Förvärvade processer inkluderar pankreatit, trauma, infektion, pankreatektomi och pankreascancer. Med undantag för skador orsakade av cancer måste skadan på bukspottkörteln vara omfattande för att diabetes ska uppstå; adrenokarcinom som endast omfattar en liten del av bukspottkörteln har förknippats med diabetes. Detta tyder på en annan mekanism än en enkel minskning av β-cellmassan. Om de är tillräckligt omfattande kommer cystisk fibros och hemokromatos också att skada β-cellerna och försämra insulinutsöndringen. Fibrokalculös pankreatopati kan åtföljas av buksmärta som strålar till ryggen och pankreasförkalkningar som identifieras vid röntgenundersökning. Pankreasfibros och kalciumstenar i de exokrina kanalerna har hittats vid obduktion.

Endokrinopatier.

Flera hormoner (t.ex. tillväxthormon, kortisol, glukagon, adrenalin) motverkar insulinverkan. Överskott av dessa hormoner (t.ex. akromegali, Cushings syndrom, glukagonom, feokromocytom respektive) kan orsaka diabetes. Detta inträffar i allmänhet hos individer med redan existerande defekter i insulinutsöndringen, och hyperglykemin försvinner vanligtvis när hormonöverskottet är löst.

Somatostatinom- och aldosteronominducerad hypokalemi kan orsaka diabetes, åtminstone delvis, genom att hämma insulinutsöndringen. Hyperglykemi försvinner i allmänhet efter framgångsrikt avlägsnande av tumören.

Läkemedels- eller kemikalieinducerad diabetes.

Många läkemedel kan försämra insulinutsöndringen. Dessa läkemedel orsakar kanske inte diabetes i sig själva, men de kan påskynda diabetes hos personer med insulinresistens. I sådana fall är klassificeringen oklar eftersom sekvensen eller den relativa betydelsen av β-celldysfunktion och insulinresistens är okänd. Vissa toxiner som Vacor (ett råttgift) och intravenöst pentamidin kan permanent förstöra pankreas β-celler. Sådana läkemedelsreaktioner är lyckligtvis sällsynta. Det finns också många läkemedel och hormoner som kan försämra insulinets verkan. Som exempel kan nämnas nikotinsyra och glukokortikoider. Patienter som får α-interferon har rapporterats utveckla diabetes i samband med antikroppar mot ö-celler och i vissa fall allvarlig insulinbrist. Listan i tabell 1 är inte heltäckande, utan återspeglar de mer allmänt erkända läkemedels-, hormon- eller toxininducerade formerna av diabetes.

Infektioner.

Vissa virus har förknippats med β-celldestruktion. Diabetes förekommer hos patienter med kongenital rubella, även om de flesta av dessa patienter har HLA- och immunmarkörer som är karakteristiska för typ 1-diabetes. Dessutom har coxsackievirus B, cytomegalovirus, adenovirus och påssjuka satts i samband med att de framkallat vissa fall av sjukdomen.

Ovanliga former av immunmedierad diabetes.

I den här kategorin finns det två kända tillstånd, och andra förekommer sannolikt. Stiff-man-syndromet är en autoimmun sjukdom i det centrala nervsystemet som kännetecknas av stelhet i axialmusklerna med smärtsamma spasmer. Patienterna har vanligtvis höga titrar av GAD-autoantikroppar, och ungefär en tredjedel utvecklar diabetes.

Anti-insulinreceptorantikroppar kan orsaka diabetes genom att de binder sig till insulinreceptorn och därmed blockerar insulinets bindning till sin receptor i målvävnader. I vissa fall kan dock dessa antikroppar fungera som en insulinagonist efter att ha bundit till receptorn och kan därmed orsaka hypoglykemi. Anti-insulinreceptorantikroppar hittas ibland hos patienter med systemisk lupus erythematosus och andra autoimmuna sjukdomar. Liksom i andra tillstånd av extrem insulinresistens har patienter med anti-insulinreceptorantikroppar ofta acanthosis nigricans. Tidigare kallades detta syndrom för insulinresistens av typ B.

Andra genetiska syndrom som ibland förknippas med diabetes.

Många genetiska syndrom åtföljs av en ökad förekomst av diabetes mellitus. Dessa inkluderar kromosomavvikelserna Downs syndrom, Klinefelters syndrom och Turners syndrom. Wolframs syndrom är en autosomalt recessiv sjukdom som kännetecknas av insulinbristdiabetes och avsaknad av β-celler vid obduktion. Ytterligare manifestationer är diabetes insipidus, hypogonadism, optisk atrofi och neural dövhet. Andra syndrom anges i tabell 1.

Gestationsdiabetes mellitus (GDM)

GDM definieras som någon grad av glukosintolerans med debut eller första upptäckt under graviditeten. Definitionen gäller oavsett om insulin eller endast kostförändring används för behandling eller om tillståndet kvarstår efter graviditeten. Den utesluter inte möjligheten att en oupptäckt glukosintolerans kan ha föregått eller börjat samtidigt med graviditeten. GDM komplicerar ∼4 % av alla graviditeter i USA och resulterar i ∼135 000 fall per år. Prevalensen kan variera från 1 till 14 % av graviditeterna, beroende på vilken population som studeras. GDM utgör nästan 90 % av alla graviditeter som kompliceras av diabetes.

Sänkning av glukostoleransen sker normalt under graviditeten, särskilt under den tredje trimestern.

Hinderlig glukostolerans (IGT) och nedsatt fasteglukos (IFG)

Expertkommittén (1,2) erkände en mellangrupp av personer vars glukosnivåer, även om de inte uppfyller kriterierna för diabetes, ändå är för höga för att kunna anses vara normala. Denna grupp definieras som fastande plasmaglukosnivåer (FPG) ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l) men <126 mg/dl (7,0 mmol/l) eller 2-h-värden i det orala glukostoleranstestet (OGTT) på ≥140 mg/dl (7,8 mmol/l) men <200 mg/dl (11,1 mmol/l). Kategorierna av FPG-värden är således följande:

• FPG <100 mg/dl (5,6 mmol/l) = normalt fasteglukos;

• FPG 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) = IFG (impaired fasting glucose);

• FPG ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l) = preliminär diagnos av diabetes (diagnosen måste bekräftas enligt nedan).

De motsvarande kategorierna när OGTT används är följande:

• 2-h postload glukos <140 mg/dl (7.8 mmol/l) = normal glukostolerans;

• 2-h postload glukos 140-199 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l) = IGT (nedsatt glukostolerans);

• 2-h postload glukos ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) = preliminär diagnos av diabetes (diagnosen måste bekräftas enligt nedan).

Patienter med IFG och/eller IGT kallas nu för att ha ”pre-diabetes”, vilket indikerar den relativt höga risken för utveckling av diabetes hos dessa patienter. I avsaknad av graviditet är IFG och IGT inte kliniska enheter i sig utan snarare riskfaktorer för framtida diabetes samt kardiovaskulära sjukdomar. De kan observeras som mellanstadier i någon av de sjukdomsprocesser som anges i tabell 1. IFG och IGT är förknippade med det metabola syndromet, som omfattar fetma (särskilt bukfetma eller visceral fetma), dyslipidemi av typen högtriglycerid och/eller låg-HDL samt högt blodtryck. Det är värt att nämna att medicinsk nutritionsbehandling som syftar till att åstadkomma 5-10 % förlust av kroppsvikt, motion och vissa farmakologiska medel har på varierande sätt visats förebygga eller fördröja utvecklingen av diabetes hos personer med IGT; den potentiella effekten av sådana interventioner för att minska den kardiovaskulära risken har hittills inte undersökts.

Bemärk att många personer med IGT är euglykemiska i sitt dagliga liv. Individer med IFG eller IGT kan ha normala eller nästan normala nivåer av glykerat hemoglobin. Individer med IGT uppvisar ofta hyperglykemi endast när de utmanas med den orala glukosbelastning som används i den standardiserade OGTT.