Introduktion
Diltiazem (DTZ) är en kalciumkanalblockerare av typen 1,5-bensothiazepin som syntetiserades 1971 (H. Kugita et al., U. S. Pat. 3,562,257) och klassificeras som en kalciumkanalblockerare av klass III (WHO-kommittén: Vanhoutte och Paoletti et al (1987)) och som ett antiarytmiskt medel i klass IV Vaughan och Williams (1984). DTZ har använts och förskrivs fortfarande inom kardiovaskulärmedicinen som: 1. ett antianginalt medel, 2. ett antihypertensivt medel och 3. ett antiarytmiskt medel. Läkemedlet administreras vanligen genom munnen för kronisk behandling av dessa tillstånd. Förutom den klassiska kortverkande formuleringen finns det på marknaden flera formuleringar med långsam frisättning för administrering en gång dagligen. Intravenösa formuleringar finns också tillgängliga för användning inom akutmedicin.
Farmakologiska effekter:
Kardiovaskulära: Tidiga studier visade att DTZ har förmågan att slappna av artärer som kontraherats med höga K+-koncentrationer eller noradrenalin (NE) in vitro Kikkawa et al (1988) Nagao et al (1976). Det noterades snart att denna hämmande effekt var mer uttalad om kärlen kontraherades med höga K+-värden snarare än med NE och att effekten försvann i preparat som badade i lösningar som innehöll höga Ca++-koncentrationer (granskad i Cauvin et al (1983)). Dessa resultat tyder på att DTZ inducerade en minskning av det intracellulära Ca++-inflödet Cauvin et al (1982).
DTZ inducerar cerebral vasodilatation hos bedövade Rhesusapor och förhindrar 5-HT- och PGF2 alfa-inducerade spasmer i basilarartären hos katt Murata et al (1982). Diltiazems antihypertensiva verkan har visats i flera experimentella modeller, t.ex. spontant hypertensiva råttor (SHR), njurhypertensiva råttor och DOCA/salinråttor. Diltiazems diuretiska effekt observerades hos SHR Nagao et al (1982). Hos spontant hypertensiva råttor och Wistar Kyoto-råttor observerades också att DTZ endast inducerar minimal reflextakykardi och saltretention jämfört med andra kalciumkanalblockerare Narita et al (1983). Diltiazem ökar kollateralt flöde till kollateralt beroende myokard under förhållanden som simulerar instabil angina pectoris Nagao et al (1975) Franklin et al (1980). DTZ:s förmåga att utöva negativ inotropisk effekt påvisades in vitro på kattpapillarmuskel och det observerades också att denna effekt är mer framträdande i ischemiska muskler. Dessa uppgifter tyder på en roll för DTZ som antianginalläkemedel och läkemedlets effektivitet vid denna indikation visades senare i djurmodeller av sjukdomen Bush et al (1982). Läkemedlets antianginala aktivitet förklarades som en följd av att myokardiets syrebehov sänks, av gynnsamma hemodynamiska förändringar och av minskningen av transmembranernas Ca++ flöden under ischemi och reperfusion Bush et al (1982) Szekeres et al (1985).
En skyddande effekt av DTZ på de skador som induceras av ischemi-reperfusion i hjärtat – eller hypoxi/reoxygenering – har rapporterats Ichihara och Abiko (1983) Takeo et al (1988) Tanonaka et al (1999). Detta har tillskrivits läkemedelsinducerad dämpning av Ca++-överbelastning Nishida et al (1999) eller energisparande effekt på grund av negativ inotropisk effekt Sakamoto et al (2000). Eftersom L-cis-diltiazem, som är minst 30 gånger mindre potent än D-cis-diltiazem när det gäller blockering av Ca++-kanaler, har en markant kardioprotektorisk aktivitet, är det osannolikt att kardioprotektionen beror på blockering av CaV-kanaler.
Det visades också tydligt att DTZ slappnar av ickekärlslät muskulatur, t.ex. i magsäcken Ishikawa et al. (1985).
Senast nyligen, med hjälp av en funktionell screening med hög genomströmning, har Ma et al, (2007) att diltiazem är en agonist vid den mänskliga ghrelinreceptorn (GHSR1a). Bland diltiazemmetaboliterna var N-demetyl-DTZ (betecknad MA), desacetyl-DTZ (betecknad M1) och desacetyl-N-demetyl-DTZ (betecknad M2) mer effektiva och/eller mer potenta än diltiazem, medan M4 och M6 uppvisade en svag agonistisk aktivitet och metaboliterna M8 och M9 var inaktiva. Med tanke på de välkända fördelaktiga ghrelin-effekterna på den kardiovaskulära funktionen, inklusive minskad vaskulär resistans, vasodilatation, ökning av mikrovaskulärt flöde, ökning av vänsterkammarens ejektionsfraktion och hjärtminutvolym samt kardioprotektion i modeller för ischemi-reperfusionsskador kastar dessa resultat nytt ljus över förståelsen av diltiazems farmakologi och skulle kunna öppna upp för utvecklingen av diltiazemderivat med högre kardioprotektiva egenskaper. Det måste också betonas att utvecklingen av diltiazemderivat som verkar på ghrelinreceptorer skulle kunna vara av intresse även för icke-kardiovaskulära tillämpningar med tanke på denna peptids betydelse för så olika biologiska funktioner som födointag och tarmmotilitet.
Neurologiskt och beteendemässigt:
DTZ upphäver intracellulära Ca++-svängningar i odlade kortikala neuroner från råttor in vitro Wang och Gruenstein (1997) och hämmar frisättningen av neurotransmittorer som framkallas av olika stimuli, t.ex. exponering för veratridin, i striatala skivor från råttor Dobrev et al (1998); den sistnämnda effekten tycks vara beroende av blockering av CaV-kanaler av P-typ Dobrev et al (1999). DTZ har antiepileptisk aktivitet hos råttor med audiogena anfall De Sarro et al (1988) och potentierar den antiepileptiska aktiviteten hos fenytoin De Sarro et al (1992), men när det används i höga koncentrationer inducerar det anfall hos djur och en bifasisk epileptiform aktivitet med iktala utbrott följt av en långvarig depression i CA1-regionen i akuta hjärnskivor Popoli et al (1991). En möjlig roll för DTZ i skyddet av neuroner mot ischemiska skador har föreslagits Paquet-Durand et al (2006) När DTZ injiceras intraperitonealt ökar DTZ de depressiva symtom som framkallas i det beteendemässiga förtvivlanstestet hos möss Srivastava och Nath (2000). I motsats till denna observation har det rapporterats att DTZ minskar den ångest som utvecklas under pluslabyrintestet hos råttor som avvänjs från kroniskt etanol, diazepam Pucilowski och Kostowski (1991) eller nikotinövertagande Biala och Weglinska (2005). I enlighet med en anxiolytisk effekt av läkemedlet har det observerats att DTZ minskar den ångest och den motoriska försämring som induceras av isolering hos råttor Jankowska et al (1991).
DTZ-mikroinjektioner i den ventrala nucleus accumbens underlättar förmågan hos en subtröskeldos kokain att etablera platspreferenser Chartoff et al (2006). Det har också rapporterats att DTZ hos råttor potentierar morfinanalgesi, men denna effekt verkar åtminstone delvis vara beroende av en farmakokinetisk interaktion mellan dessa två läkemedel Maeda et al (2002) Shimizu et al (2004).
DTZ intranasal administrering minskar födointaget och dämpar viktökning hos råttor Amer och Maher (2005).