Dopamin – verkningsmekanismer

Figur 1 visar hur läkemedel som påverkar dopaminöverföringen verkar. Många läkemedel påverkar dopaminöverföringen direkt genom att antingen blockera eller stimulera dess receptorer. Till exempel är antipsykotiska läkemedel dopaminantagonister, medan bromokriptin, som används för att behandla hyperprolaktinemi och Parkinsons sjukdom, är en dopaminagonist.

Flera läkemedel av klinisk betydelse verkar indirekt, t.ex. levodopa, som omvandlas till dopamin, eller amfetamin, som frigör dopamin från terminala lager. Andra läkemedel ökar den synaptiska koncentrationen av dopamin genom att blockera dess upptag eller metabolism. Kokain är till exempel en kraftfull hämmare av transportören för återupptag av dopamin och detta kan ligga till grund för dess beroendeframkallande egenskaper. Selegilin, en MAO-B-hämmare, höjer däremot dopaminkoncentrationen genom att hämma dess nedbrytning.

Table 1 Effects mediated by dopamine receptor subfamilies which have therapeutic potential (see text for more detail)
Receptor subfamily	Location	Action	Therapeutic potential
Central
D1 and D2	substantia nigra and striatum	motor control	agonists – Parkinson’s disease
D1 and D2	limbic cortex and associatedstructures	information processing	antagonists – schizophrenia
D2	anterior pituitary	inhibits prolactin release	agonists – hyperprolactinaemia
Peripheral
D1	blood vessels	vasodilatation	agonists – congestive
D1	proximal tubule cells	natriuresis	heart failure and
D2	sympathetic nerve terminals	decreases release	hypertension

Regardless of the mechanism of action of these drugs, the end effect is determined by the interaction of dopamine with its receptors, which in turn is dependent on the localisation and characteristics of the receptors involved (Table 1). Much research has focused on these two features to explain the many central and peripheral effects of dopamine.

Central dopaminergic pathways
Techniques to define dopaminergic neurons (which synthesise and release dopamine) and localise dopamine receptors have identified 8 distinct dopamine pathways in the brain (Fig. 2). Två av dessa vägar har väckt stort intresse på grund av deras möjliga inblandning i patologiska processer:

• den nigrostriatala banan som projiceras från substantia nigra till striatum (caudate och putamen), den region som är involverad i kontrollen av motoriska funktioner. Degeneration av de dopaminerga neuronerna i den nigrostriatala banan är förknippad med de motoriska symptomen vid Parkinsons sjukdom, dvs. bradykinesi, tremor och rigiditet.
• De mesolimbiska och mesokortiska banorna som projicerar från det ventrala tegmentala området till de limbiska områdena respektive den limbiska cortexen, regioner som är förknippade med kognition och emotionalitet. Det finns belägg för att överaktivitet av dopaminneurotransmission i den mesolimbiska banan kan ligga bakom de positiva symtomen på schizofreni, dvs. tankestörningar, vanföreställningar och hallucinationer.

Dopaminreceptorsubtyper
Dopamins effekter kan inte alla förklaras av interaktion med en enda receptor. Detta ledde till att dopaminreceptorer klassificerades i D1- och D2-subtyper, baserat på fysiologiska eller biokemiska reaktioner. D1-receptorer stimulerar medan D2-receptorer minskar, eller inte ändrar, adenylylcyklasaktiviteten. (Adenylylcyklas är det enzym som omvandlar adenosintrifosfat till cykliskt adenosinmonofosfat, vilket förmedlar det postsynaptiska svaret på dopamin). Därefter utvecklades agonister och antagonister som är selektiva för varje subtyp, vilket gjorde det möjligt att undersöka deras lokalisering och funktion. Även om D1/D2-klassificeringen till en början verkade förklara de flesta av dopaminets effekter, väckte ytterligare undersökningar frågor om dess lämplighet.

Denna situation har delvis lösts under de senaste två åren genom tillämpning av molekylärbiologiska tekniker som resulterat i identifiering av fem farmakologiskt distinkta dopaminreceptor-subtyper, D1, D2, D3, D4 och D5. Dessa undertyper tillhör en superfamilj av receptorer (som omfattar alfa- och beta-adrenoceptorer och muskarinreceptorer) som strukturellt kännetecknas av förekomsten av sju membranöversträckande områden (transmembrandomäner) som bildar dopaminbindningsstället (fig. 3). D1- och D5-receptorerna klassificeras som medlemmar av D1-underfamiljen eftersom de har 80 % likhet (homologi) i aminosyrasekvenserna i transmembranområdena. På samma sätt klassificeras D2-, D3- och D4-receptorerna som medlemmar i D2-underfamiljen eftersom de också har en betydande homologi. De två underfamiljerna skiljer sig åt i homologi i transmembrandomänerna och detta ger en strukturell grund för deras farmakologiska selektivitet.

Dopaminreceptorer
D1-receptorunderfamiljen – D1- och D5-receptorsubtyper

D2-receptorunderfamiljen – D2-, D3- och D4-receptorsubtyper

Och även om molekylärbiologin har underlättat identifiering och lokalisering av dopaminreceptorsubtyperna, väntar man på att få fram läkemedel som selektivt aktiverar eller blockerar särskilda subtyper för att kunna klarlägga deras funktioner. Även om vissa framsteg har gjorts när det gäller att identifiera selektiva läkemedel har de huvudsakligen begränsats till att omvärdera den farmakologiska profilen hos befintliga läkemedel.

D2-receptorunderfamiljen

Lokalisering och funktioner
Postsynaptiska D2-receptorer finns i dopaminerga projektionsområden som striatum, limbiska områden (nucleus accumbens, olfaktoriska tuberkel), hypothalamus och hypofysen. D2-receptorer finns också presynaptiskt i substantia nigra pars compacta, ventrala tegmentala området och striatum, där de fungerar för att hämma frisättningen av dopamin.

Aktivering av den striatala D2-receptorunderfamiljen hos råttor resulterar i ett beteendesyndrom som kallas stereotypi, som består av upprepat sniffande och gnagande och som åtföljs av en ökad aktivitet hos djuren. De repetitiva beteenden som observeras hos människor efter amfetaminintag kan ha en liknande neurokemisk grund. Däremot ger blockering av den striatala D2-receptorunderfamiljen en markant ökning av muskelstyvhet hos råttor och ett Parkinson-liknande syndrom hos människor. Hos både råttor och människor leder administrering av en D2-antagonist till en snabb och stor ökning av prolaktinfrisättning från den främre hypofysen, eftersom dopaminets hämning av prolaktinfrisättning blockeras.

D3- och D4-subtyperna är mycket mindre vanliga än D2-subtypen och har en annan fördelning. D3-receptorer finns främst i limbiska regioner, med låga koncentrationer i striatum, medan D4-receptorer finns i frontalcortex, amygdala, mellersta hjärnan och märgen. De effekter som förmedlas av dessa receptorer är inte kända, även om en autoreceptor (presynaptisk) roll har föreslagits.

Implikationer för terapi
De effekter som framkallas av dopaminagonister och -antagonister är beroende av deras selektivitet. Selektiva läkemedel påverkar främst en subtyp och förväntas därför ha färre biverkningar än icke-selektiva läkemedel som har ett bredare aktivitetsspektrum. En betraktelse av D2-underfamiljen illustrerar de potentiella terapeutiska fördelarna med selektiv läkemedelsutveckling.

D2-receptorunderfamiljen har involverats i de positiva symtomen vid schizofreni, genom observationen att den kliniska styrkan hos antipsykotiska läkemedel är relaterad till deras affinitet för D2- och inte D1-receptorunderfamiljen. Eftersom receptorer i D2-underfamiljen finns i både limbiska och striatala regioner leder blockering av dem dock till både den önskade minskningen av psykos och den oönskade uppkomsten av Parkinson-liknande biverkningar. Blockering av D2-receptorer som hämmar prolaktinfrisättning resulterar i ökade plasmaprolaktinkoncentrationer.

Den nyligen genomförda kloningen och identifieringen av D3-receptorn har väckt intresse. Dess lokalisering i de limbiska områdena tyder på att den kan spela en roll i kognitiva och emotionella funktioner och därmed vara ett viktigt mål för antipsykotisk läkemedelsbehandling. Denna hypotes stöds av att antipsykotiska läkemedel som tidigare ansågs vara selektiva för D2-receptorer (racloprid och pimozid), liksom icke-selektiva antipsykotiska läkemedel (flupenthixol och klorpromazin) och det atypiska läkemedlet klozapin, alla interagerar med D3-receptorer. Om blockering av D3-receptorer är inblandad i antipsykotiska effekter kan selektiva D3-antagonister mycket väl ge antipsykotisk läkemedelsbehandling utan motoriska och hormonella biverkningar. Omvänt skulle användningen av dopaminagonister utan D3-aktivitet vid Parkinsons sjukdom förväntas minska förekomsten av psykosliknande biverkningar.