Denna vetenskapliga kommentar hänvisar till ”In vivo cholinergic basal forebrain atrophy predicts cognitive decline in de novo Parkinson’s disease” av Ray et al. (doi:).
Demens drabbar så småningom upp till 75 procent av patienterna med Parkinsons sjukdom och är förknippat med en betydligt ökad sjuklighet (Gratwicke et al., 2015). Lindriga kognitiva försämringar kan upptäckas tidigt i sjukdomen och kan förutsäga omvandling till Parkinsons demens (PDD), även om detta varierar (Goldman et al., 2014). Denna heterogenitet ger upphov till flera problem. För det första är det svårt att ge patienterna korrekt prognostisk information om deras risk för kognitiv försämring. För det andra har många läkemedel som används för motorisk symtomkontroll vid Parkinsons sjukdom kognitiva biverkningar, och denna brist på exakt prognostisering gör det svårt för klinikern att veta hos vilka patienter dessa bör undvikas. För det tredje är det svårt att stratifiera patienterna på lämpligt sätt så att de kan inkluderas i terapeutiska prövningar för att försöka förhindra utveckling till demens. Nya insatser har visat att en modell som kombinerar ålder, förekomst av anosmi och REM-sömnstörning, nivåer av amyloid-β i CSF och onormal DAT-avbildning kan förutsäga förekomsten av kognitiv försämring efter två år hos de novo-patienter med god noggrannhet (Schrag et al., 2017). En lättillgänglig icke-invasiv biomarkör skulle dock vara ett välkommet tillägg. Dessutom, trots det starka bidraget från kolinerga dysfunktioner till patogenesen för kognitiv försämring vid Parkinsons sjukdom (Candy et al., 1983), saknas ett mått som återspeglar detta i nuvarande prediktiva modeller. I detta nummer av Brain tar Ray och medarbetare upp båda dessa frågor genom att kombinera detaljerad stereotaktisk kartläggning av kolinerga kärnor och MRI-morfometri för att visa att tidig degeneration av Meynerts basala kärna (NBM) hos de novo-patienter med Parkinsons sjukdom är förknippad med en ökad risk för kognitiv försämring efter upp till fem år (Ray m.fl, 2017.
NBM är en av flera övervägande kolinerga kärnor som är belägna i den basala framhjärnan, tillsammans med det mediala septumet och de vertikala och horisontella lemmarna av Brocas diagonala band (Gratwicke et al., 2013). NBM utgör den viktigaste källan till kolinerga innervation till cortex, och degeneration av denna struktur har länge varit inblandad i patofysiologin för PDD, liksom Alzheimers sjukdom (Candy et al., 1983; Gratwicke et al., 2013). Följaktligen har strukturell avbildning av den basala främre hjärnregionen undersökts som en biomarkör för kognitiv försämring vid Parkinsons sjukdom (Choi et al., 2012). Svårigheter att exakt avgränsa NBM:s anatomi bland de överfulla kärnorna inom denna region har dock begränsat användbarheten av detta tillvägagångssätt.
Ray et al. kombinerade de senaste framstegen inom stereotaktisk kartläggning med voxelbaserad morfometri för att möjliggöra en mycket mer detaljerad analys av strukturer i den basala förhjärnan än vad som tidigare varit möjligt. Processen innebar att man extraherade volymer av grå substans för dessa enskilda kärnor från MRT-hjärnavbildningar i enlighet med en stereotaktisk karta över den basala framhjärnan som härrörde från ett friskt referensobjekt. Volymberäkningar av enskilda kolinerga kärnor utfördes sedan med justering för försökspersonens huvudstorlek.
Författarna använde data från Parkinson’s Progression Markers Initiative – en stor kohortstudie av väl karakteriserade de novo-patienter och kontroller, med longitudinell avbildningsdata, kliniska och kognitiva bedömningsdata upp till fem år efter inskrivningen. De tillämpade först sin nya metodik på MRT-skanningar från 76 kontrollpersoner för att få fram normativa data, och sedan på baslinjebilddata från 168 patienter med Parkinsons sjukdom. De normativa uppgifterna från kontrollerna användes för att konstruera och validera linjära regressionsmodeller för att förutsäga volymerna av enskilda kolinerga basala framhjärnkärnor baserat på en enskild persons totala intrakraniella volym och ålder. De använde sedan dessa modeller för att beräkna förväntade volymer av kolinerga kärnor för varje enskild patient och jämförde dessa med de faktiskt uppmätta volymerna. De patienter hos vilka volymen av minst en kolinerg basal hjärnkärna var minst en standardavvikelse lägre än förväntat klassificerades som att de hade atrofi i basal hjärnan vid baslinjen, medan de övriga klassificerades som intakta.
Schematisk bild av anatomin i Meynerts basala kärna (NBM) och riskfaktorer för kognitiv försämring och demens vid Parkinsons sjukdom. (A) 3D-representation av NBM:s anatomi. Till vänster: Den mediala ytan av den mänskliga hjärnans vänstra hemisfär ligger närmast betraktaren. NBM är den gröna strukturen som ligger i den basala främre hjärnan under globus pallidus internus (GPi). De gröna pilarna som utgår från NBM representerar dess kortikopetala projektioner som går via de mediala och laterala kolinerga vägarna till alla kortikala områden. A = amygdala, C = caudate, P = putamen, T = thalamus. Till höger: Insatsen visar en 3D-representation av själva NBM. Det är en långsträckt platt struktur som sträcker sig 13-14 mm i sagittalplanet. Den bakre delen av kärnan som kallas ”Ch4p” är markerad. Den bruna kärnan nedanför representerar en atrofisk NBM, minskad i storlek jämfört med dess tidigare intakta form (representerad i genomskinligt grönt). (B) Modell som visar alla de kliniska kännetecken och biomarkörer som har visat sig kunna förutsäga kognitiv försämring och framtida demens vid Parkinsons sjukdom. De i gröna rutor har alla en förmodad kolinerga grund, medan de i gula rutor representerar icke-kolinerga faktorer. De gröna pilarna visar att degeneration av NBM spelar en viktig roll i utvecklingen av de sammanlänkade prediktiva kliniska egenskaperna. Aβ42 = amyloid-β42; DAT = skanning av dopaminaktiv transportör; REM = snabb ögonrörelse.
Skematisk bild av anatomin hos Nucleus basalis of Meynert (NBM) och riskfaktorer för kognitiv försämring och demens vid Parkinsons sjukdom. (A) 3D-representation av NBM:s anatomi. Till vänster: Den mediala ytan av den mänskliga hjärnans vänstra hemisfär ligger närmast betraktaren. NBM är den gröna strukturen som ligger i den basala främre hjärnan under globus pallidus internus (GPi). De gröna pilarna som utgår från NBM representerar dess kortikopetala projektioner som går via de mediala och laterala kolinerga vägarna till alla kortikala områden. A = amygdala, C = caudate, P = putamen, T = thalamus. Till höger: Insatsen visar en 3D-representation av själva NBM. Det är en långsträckt platt struktur som sträcker sig 13-14 mm i sagittalplanet. Den bakre delen av kärnan som kallas ”Ch4p” är markerad. Den bruna kärnan nedanför representerar en atrofisk NBM, minskad i storlek jämfört med dess tidigare intakta form (representerad i genomskinligt grönt). (B) Modell som visar alla de kliniska kännetecken och biomarkörer som har visat sig kunna förutsäga kognitiv försämring och framtida demens vid Parkinsons sjukdom. De i gröna rutor har alla en förmodad kolinerga grund, medan de i gula rutor representerar icke-kolinerga faktorer. De gröna pilarna visar att degeneration av NBM spelar en viktig roll i utvecklingen av de sammanlänkade prediktiva kliniska egenskaperna. Aβ42 = amyloid-β42; DAT = skanning av dopaminaktiv transportör; REM = snabb ögonrörelse.
I den primära analysen användes regressionsmodellering för att testa sambandet mellan individuella volymer av kolinerga kärnor vid baslinjen och förändringen av poängen på MoCA (Montreal Cognitive Assessment, ett test av den globala kognitiva förmågan) efter två år, med justering för sjukdomsduration, ålder, kön och MoCA-poäng vid baslinjen. Hos patienter med Parkinsons sjukdom var NBM-atrofi vid baslinjen – särskilt atrofi i den bakre undersektorn (betecknad ”Ch4p”) – en signifikant prediktor för nedgång i MoCA-poängen, medan atrofi i andra kolinerga basala framhjärnkärnor inte var det. Dessutom visade Cox proportional hazard-modellering att de patienter som hade NBM-atrofi vid baslinjen hade en 3,5 gånger större risk att utveckla antingen mild kognitiv försämring eller demens under upp till fem års uppföljning jämfört med dem som inte hade det. Dessa resultat identifierar potentiellt den första kolinerga biomarkören in vivo för kognitiv försämring vid Parkinsons sjukdom, som också kan mätas med hjälp av allmänt tillgänglig 3 T MRI. Endast några av patienterna med NBM-atrofi vid baslinjen utvecklades dock till att uppfylla diagnostiska kriterier för PDD under 5 år, medan andra endast uppfyllde kriterierna för mild kognitiv försämring. Med tanke på att det senare tillståndet inte nödvändigtvis är ett förstadium till demens hos alla patienter (Goldman et al., 2014) behövs ytterligare longitudinell uppföljning för att avgöra om NBM-atrofi vid baslinjen kan betraktas som en prediktiv biomarkör för enbart mild kognitiv nedsättning, eller även för framtida PDD. Mot bakgrund av detta avstår Ray et al. från att beräkna sensitiviteten, specificiteten eller det positiva prediktiva värdet av NBM-atrofi vid baslinjen för framtida kognitiv nedsättning eller demens vid Parkinsons sjukdom, och detta kommer helt klart att vara ett fokus för framtida arbete.
Glossar
Exekutiv dysfunktion: En paraplyterm som omfattar försämringar i flera kognitiva förmågor, inklusive problemlösning, planering/sekvensering, regelskifte/underhåll, uppgiftsväxling, manipulation i arbetsminnet och svarshämning. Sådana funktionsnedsättningar orsakas främst av skador på de främre hjärnbarken.
MRI-morfometri: Här avses voxelbaserad morfometri, en MRI-analysteknik som gör det möjligt att undersöka fokala skillnader i hjärnans anatomi i mycket liten skala mellan olika försökspersoner.
REM-sömnstörning: En parasomni som manifesteras av återkommande beteende som innebär att drömmar genomförs, inklusive rörelser som efterliknar drömmarnas innehåll. Det är förknippat med avsaknad av normal avslappning av lemmusklerna under sömnens snabba ögonrörelser (”REM”). Det är särskilt troligt om drömmarna innehåller ett tema om jakt/attack och om patienten eller sängpartnern har fått skador av rörelser i extremiteterna under sömnen.
Stereotaktisk kartläggning: Histologiska sektioner från en frisk mänsklig hjärna efter obduktion är silverfärgade och kolinerga kärnor är manuellt spårade på högupplösta digitala bilder. Dessa överförs till motsvarande MRT-bilder av samma post mortem-hjärna. Dessa MR-bilder registreras sedan tillsammans med en digital standardatlas av den friska hjärnan och skapar på så sätt digitala representationer av de kolinerga kärnornas detaljerade anatomi.
Dessa resultat stärker den sedan länge rådande uppfattningen att NBM-specifik degeneration är en viktig patofysiologisk händelse i patogenesen för kognitiv försämring vid Parkinsons sjukdom. Det är särskilt intressant att atrofi i Ch4p, den bakre undersektorn av NBM, signifikant förutspår global kognitiv försämring under 2 år, men att det efter 5 år är degeneration av kärnan som helhet som är förknippad med kognitiv försämring snarare än enbart Ch4p. Detta tyder på att Ch4p kan vara den plats där den degenerativa processen börjar, innan den sprids vidare till resten av kärnan. Genom att tillämpa samma metodik har författarna tidigare funnit ett liknande samband mellan Ch4p-atrofi och kognitiv försämring hos patienter med tidig Alzheimers sjukdom (Grothe et al., 2010), vilket ger tyngd åt argumentet att NBM-degeneration är ett gemensamt patofysiologiskt substrat mellan de två sjukdomarna (Gratwicke et al, 2013).
Sist utförde Ray et al. ytterligare regressionsmodellering för att undersöka förhållandet mellan NBM-atrofi vid baslinjen och försämring av specifika kognitiva tester under de fem år som följdes upp, med justering för global grå substansvolym, ålder, kön och sjukdomens varaktighet. De fann att medan alla patienter minskade homogent på siffersymboluppgiften (ett test av uppmärksamhet och verkställande funktion) under uppföljningsperioden, minskade de patienter som hade NBM-atrofi vid baslinjen betydligt snabbare än de som inte hade NBM-atrofi vid baslinjen på Hopkins Verbal Learning Test (ett test av omedelbar och fördröjd verbal minnesförmåga och igenkänning) och semantisk flytning (ett test av tidigare inlärd faktainformation, samt språk). Vi har tidigare i denna tidskrift hävdat att degeneration av NBM vid Parkinsons sjukdom spelar en större roll för brister i minnet/semantisk bearbetning än för exekutiv dysfunktion (Gratwicke et al., 2015), och dessa resultat stöder denna teori. Dessutom är brister i semantiskt flyt i tidig Parkinsons sjukdom en betydande prediktor för senare demens (Williams-Gray et al., 2009), vilket stärker bevisen för en mekanistisk koppling mellan NBM-atrofi och progression till PDD.
Den viktigaste styrkan i den här studien är att författarna definierade kolinerga strukturer i den basala främre hjärnan i enlighet med en väldefinierad stereotaktisk karta, som noggrant avgränsade alla dess enskilda kärnor, vilket möjliggjorde en volymetrisk analys av oöverträffad detaljrikedom. Utöver avbildningsparametrar skulle det dock vara användbart att överväga om ytterligare fenotypisk information (t.ex. tremorpredominans) eller genotypning skulle kunna förfina deras prediktiva modell. Tidigare arbete har också visat på starka kopplingar mellan kolinerga neurodegeneration vid Parkinsons sjukdom, kognitiv försämring, förvärrade gång- och balanssvårigheter och neuropsykiatriska symtom som visuella hallucinationer (Fling et al., 2013; Gratwicke et al., 2015), och det skulle vara intressant att undersöka sambanden mellan NBM-atrofi i denna kohort och deras longitudinella bedömningar av dessa kliniska symtom.
Hur kan resultaten av denna studie bidra till att lösa de frågor som identifierades i början av denna artikel? Vi befinner oss i en era av personaliserad medicin och den kliniska hanteringen bör ta så mycket hänsyn till prognostiska data som möjligt: Upptäckt av normala NBM-volymer vid en grundläggande MRT-skanning kan vara användbart för att lugna en patient med Parkinsons sjukdom om att de har lägre risk för framtida kognitiv försämring. Å andra sidan bör upptäckt av tidig NBM-atrofi hanteras på ett känsligt sätt för att undvika att förvärra depressionen, men användas på ett proaktivt sätt så att ytterligare åtgärder blir motiverade, t.ex. undvikande av läkemedel med kognitiva bieffekter, tidig användning av acetylkolinesterashämmare och kanske en alternativ syn på risk när man överväger prövningar som är relevanta för sjukdomsmodifiering. Slutligen, ur forskningssynpunkt, kommer upptäckt av tidig NBM-atrofi hos patienter med Parkinsons sjukdom att bidra till lämplig stratifiering i kliniska prövningar som syftar till att förhindra utveckling till PDD.
Finansiering
T.F. receives funding from the Brain Research Trust, Michael J Fox Foundation, European Union FP-7 and John Black Charitable Foundation. UCL/UCLH is funded in part by the Department of Health NIHR Biomedical Research Centres funding scheme.
,
,
,
,
,
, et al.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
, et al.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
, et al.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
, et al.
.
; 141: 165–76.
,
,
,
,
.
.
;
:
.
,
,
,
,
,
, et al.
.
;
:
–
.