Abstract
Bakgrund. Atrial septal aneurysm (ASA) är en medfödd deformitet av interatrial septum med en prevalens på 1-2 % i den vuxna befolkningen. Även om ASA har antagits vara ett tillfälligt fynd vid ekokardiografisk undersökning har dess strukturella och kliniska samband fått ett ökande intresse. Syfte. Att undersöka och jämföra de kliniska egenskaperna och ekokardiografiska parametrarna mellan ASA-patienter och ålders- och könsmatchade patienter i kontrollgruppen. Metoder. 410 patienter med ASA deltog prospektivt i studien. Efter uteslutning av 33 patienter utgjorde de återstående 377 patienterna undersökningsgruppen. Kontrollgruppen bestod av 377 ålders- och könsmatchade patienter utan ASA. Resultat. Aortaklaffregurgitation och mitralisklaffregurgitation observerades oftare hos patienter med ASA, och andelen patienter med ascenderande aortaaneurysm (AAA), patent foramen ovale (PFO) och förmaksseptumdefekt (ASD) var högre hos ASA-patienter jämfört med patienter i kontrollgruppen. Aortarotdiametern var större hos ASA-patienterna jämfört med patienterna i kontrollgruppen (29,2 ± 3,9 respektive 28,6 ± 3,1). Diametern på den stigande aorta var större hos ASA-patienter jämfört med patienter utan ASA (44 ± 0,3, 41,5 ± 0,2, ). Logistisk regressionsanalys visade att mitralisklaffregurgitation (OR: 2,05, 95 % CI : 1,44-2,92, ) och PFO (OR: 11,62, 95 % CI : 2,64-51,02, ) var positivt och oberoende associerade med förekomsten av ASA. AAA tenderade att vara statistiskt och oberoende associerat med ASA (OR: 2,69, 95 % CI: 0,97-7,47, ). Slutsatser. Vi har påvisat en högre förekomst av mitral-/aortaklaffregulationer, AAA, PFO och ASD hos ASA-patienter jämfört med ålders- och könsmatchade patienter i kontrollgruppen. Dessutom har vi visat att ASA är signifikant och positivt associerat med mild mitralregurgitation och PFO.
1. Introduktion
Atrial septal aneurysm (ASA) är en medfödd deformitet av interatrial septum som består av överflödig och rörlig interatrial septalvävnad i regionen fossa ovalis med utbuktning i höger eller vänster förmak och ibland oscillerande mellan båda förmaken. Det är ett sällsynt och tillfälligt fynd i den vuxna befolkningen. Prevalensen av ASA är 2-3 % i den vuxna befolkningen. Den kliniska betydelsen av denna kardiella anomali är osäker, men flera rapporter tyder på en potentiell roll vid kardioembolisk stroke . Den är vanligen relaterad till andra hjärtfel som mitralklaffprolaps (MVP), patent foramen ovale (PFO) och förmaksseptumdefekt (ASD).
Nyligen undersökte Yetkin et al. prevalensen och egenskaperna hos ASA i en relativt stor patientpopulation som omfattade 16570 vuxna patienter som genomgick transtorakal ekokardiografi (TTE). Förekomst av ASA dokumenterades hos 2,4 % av patienterna med kvinnodominans (72 %). Dessutom visade de att valvulära regurgitationer och supraventrikulära arytmier är de vanligaste patologierna som åtföljer ASA. I en annan studie med 1 534 patienter som nyligen publicerades av Jatav et al. observerades liknande resultat när det gäller prevalens och kön. I den här studien antog vi att ekokardiografiska avvikelser, inklusive klaffpatologier och medfödda hjärtfel, är vanligare hos ASA-patienter. Därför syftade vi till att jämföra de kliniska egenskaperna och ekokardiografiska parametrarna mellan ASA-patienter och ålders- och könsmatchade patienter i kontrollgruppen.
2. Metoder
2.1. Studiepopulation
Den lokala etikkommittén på Ankara Numune Education and Research Hospital godkände studieprotokollet och studien genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Skriftligt informerat samtycke inhämtades från studiedeltagarna. 410 patienter med ASA rekryterades prospektivt till studien på ett konsekutivt sätt. Patienter över 18 år rekryterades från den kardiologiska polikliniken mellan januari 2016 och februari 2018. Patienternas huvudsakliga klagomål var bröstsmärta (46 %), dyspné (37 %), palpitation (35 %), trötthet (9 %), symtom från venös sjukdom i benen (9 %), svettning, illamående och kräkningar (5 %) samt synkope (2 %). Efter uteslutning av 33 patienter som inte uppfyllde inklusionskriterierna utgjorde de återstående 377 patienterna undersökningsgruppen och ingick i den statistiska analysen. Kontrollgruppen bestod av 377 patienter som uppfyllde inklusionskriterierna utan ASA och som var ålders- och könsmatchade med ASA-patienter. Patienterna i kontrollgruppen ingick prospektivt i studien. Patienter med reumatisk hjärtsjukdom, cor pulmonale, kronisk obstruktiv lungsjukdom, vänsterkammarens ejektionsfraktion <50 %, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati och kardiothoraxkirurgi som involverar förmaksseptum uteslöts från analysen. Bindvävssjukdomar som reumatoid artrit, systemisk lupus erythematos, sklerodermi och Marfans syndrom betraktades också som uteslutningskriterier. Det fanns dock inga patienter som exkluderades på grund av bindvävssjukdomar i båda grupperna. Patienternas historia av bindvävssjukdom, undersökning och laboratoriefynd som tyder på bindvävssjukdomar var vägledande för uteslutningen av patienterna. Studiens flödesschema inklusive uteslutningskriterier visas också i figur 1.
Patienter som ingick i studien undersöktes med avseende på kliniska utgångsparametrar och antecknades i ett studietabell. Arteriell hypertoni definierades som upprepade blodtrycksmätningar ≥140/90 mm-Hg eller användning av antihypertensiva läkemedel. Diabetes mellitus (DM) definierades som fastande plasmaglukosnivåer mer än 126 mg/dL vid flera mätningar eller glukosnivå över 200 mg/dL vid någon mätning eller aktiv användning av antidiabetiska läkemedel. Rökning definierades som aktuell rökning under de senaste sex månaderna. Hyperlipidemi definierades som en kolesterolnivå i utgångsläget på >200 mg/dl och/eller en lipoproteinkolesterolnivå med låg densitet på >130 mg/dl eller tidigare diagnostiserad och behandlad hyperkolesterolemi. Kranskärlssjukdom (CAD) definierades som elektrokardiografiska tecken på tidigare hjärtinfarkt, ekokardiografiska fynd av vänsterkammarväggsrörelseavvikelser som tyder på hjärtinfarkt och angiografiskt bevisad allvarlig stenos i kranskärlen >50 %. Ischemisk stroke definierades som ett nytillkommet neurologiskt underskott av vaskulärt ursprung diagnostiserat av en neurolog som varade 24 timmar eller längre eller fram till döden utan tecken på primär intrakraniell blödning.
2.2. Transthorakal ekokardiografi
Alla TTE-undersökningar utfördes med hjälp av VividS5 Pro System (General Electric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin, USA) med en 2,5 MHz fasarray under intagningen av deltagarna på den kardiologiska öppenvårdskliniken. Samma kardiolog, som var blindad för studieprotokollet, utförde kardiovaskulära undersökningar och ekokardiografiska mätningar under inskrivningsperioden. Patienterna genomgick standardbildtagningsmätningar, inklusive vänster förmak, aortakärl, stigande aorta, diastolisk och systolisk slutdiameter i vänster lateral decubitusposition, inklusive parasternal lång- och kortaxel samt apikala fyra- och femkammarvyer. Vid behov gjordes ytterligare mätningar från suprasternal- och subkostalvyer. Alla ekokardiografiska förfaranden var förenliga med rekommendationerna från American Society of Echocardiography . Aortaklaffens regurgitationsgrad och mitralisklaffens regurgitationsgrad mättes enligt rekommendationerna från European Association of Echocardiography. Kortfattat graderades liten aortisk regurgitationsstråle som mild, intermediär stråle som måttlig och stor i central stråle och variabel i excentrisk stråle som svår aortisk regurgitation. På samma sätt graderades liten mitral central färgflödesstråle som mild, mellanstråle som måttlig och mycket stor centralstråle eller excentrisk stråle som häftar, virvlar och når vänster förmaks bakre vägg som allvarlig mitralregurgitation . ASA definierades enligt de kriterier som tidigare publicerats av Hanley och medarbetare . Sammanfattningsvis ansågs ASA föreligga om protrusionen av interatrial septum var mer än 15 mm in i vänster eller höger förmak eller fasisk exkursion mer än 15 mm under andningscykeln, och aneurysmets bas var minst 15 mm i diameter. PFO definierades som observation av höger till vänster interatriell shunt diagnostiserad med hjälp av färgdopplerbilder och/eller intravenös injektion av agiterad koksaltlösning i vila eller med provocerande manövrer såsom hosta eller valsalva. Aorta ascendens aneurysm (AAA) diagnostiserades som om den ascenderande aortadiametern var lika med eller större än 4,0 cm. En bild av ASA som diagnostiserats med TTE visas i figur 2.
Transkofageal ekokardiografisk undersökning (TEE) utfördes endast hos utvalda patienter. TEE utfördes för att utesluta förekomsten av PFO, för att bedöma ASD vid misstanke eller för att ställa definitiv diagnos. Bedömning av ASA utfördes endast med TTE. Kortfattat bedövades patienten med ett aktuellt medel (lidokain) minst efter fyra timmars fasta, och esofagusintubation utfördes i vänster lateral decubitusposition. Som nämnts ovan tillämpades TEE-undersökning inte på alla patienter. Diagnosen PFO och ASD fastställdes både med hjälp av färgdopplerbilder och intravenös injektion av agiterad saltlösning i vila och under valsalva-manöver under TEE-undersökningen. Projektioner och mätningar gjordes enligt riktlinjer från American Society of Echocardiography . Av hela undersökningsgruppen som omfattade 754 patienter var det endast 42 patienter som tillämpade TEE-undersökning.
2.3. Statistisk analys
Alla statistiska analyser utfördes med hjälp av SPSS version 16.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois). Kontinuerliga variabler uttrycktes som medelvärde ± standardavvikelse och kategoriska variabler presenterades som antal och/eller procentandelar. Jämförelse av parametriska värden mellan de två grupperna utfördes med hjälp av independent samples t-test. Kategoriska variabler jämfördes med hjälp av chi-två-testet. Logistisk regressionsanalys utfördes för att identifiera eventuella samband mellan ASA och ekokardiografiska parametrar, nämligen diametrar för vänster kammare, vänster förmak och aortarot, mitral- och aortaklaffregurgitationer, AAA, mitralklaffprolaps, PFO, ASD och ventrikelseptumdefekt (VSD). En tvåsvansad ansågs vara statistiskt signifikant.
3. Resultat
Baseline kliniska, demografiska egenskaper, ekokardiografiska mätningar och patologier hos studiepopulationen presenteras i tabell 1. Det fanns ingen skillnad mellan grupperna med avseende på ålder, kön, hypertoni, DM, rökstatus, CAD och hyperlipidemi. Ekokardiografiska parametrar, inklusive vänster förmaks anterior-posterior dimension, vänster kammares diastoliska och systoliska slutdiameter, ejektionsfraktion, MVP och förekomst av VSD var likartade mellan grupperna. Aortarotdiametern var större hos ASA-patienterna jämfört med patienterna i kontrollgruppen (29,2 ± 3,9 respektive 28,6 ± 3,1). Diametern på den stigande aorta var större hos ASA-patienter jämfört med patienter utan ASA (44 ± 0,3, 41,5 ± 0,2, ). Regurgitation av aortaklaffen (16,1 % jämfört med 11,1 %) och regurgitation av mitralisklaffen (39,2 % jämfört med 24,6 %) observerades oftare hos patienter med ASA än hos patienter i kontrollgruppen. Bland de 148 patienterna med mitralregurgitation i ASA-gruppen hade 145 patienter (98 %) mild mitralregurgitation i svårighetsgrad. Dessutom var andelen patienter med AAA (4,5 % jämfört med 1,5 %), PFO (6,1 % jämfört med 0,5 %) och ASD (2,3 % jämfört med 0,2 %) betydligt högre hos ASA-patienter än hos patienter i kontrollgruppen.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Logistic regression analysis revealed that mitral valve regurgitation (OR: 2.05, 95% confidence interval: 1.44–2.92, ) and PFO (OR: 11.62, 95% confidence interval: 2.64–51.02, ) were positively and independently associated with the presence of ASA, as shown in Table 2. AAA tended to be statistically and independently associated with ASA (OR: 2.69, 95% CI : 0.97–7.47, ). Other echocardiographic measurements including left anterior-posterior dimension, left ventricle end diastolic and systolic diameter, aortic root diameter, and pathologies including aortic valve regurgitation, MVP, ASD, and VSD were not associated with ASA.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discussion
Interatrial septum has three components named as septum primum, septum secundum, and atrioventricular canal septum. At different embryological stages during gestation, these three components fuse and form ”fossa ovalis,” which allows for the continuous passage of oxygenated placental blood from the right atrium to left portion of the heart. Physiologically, interatrial septum permits this shunt until birth, and after birth, it is closed with the increase in pulmonary blood flow. Efter födseln kan det dock finnas vissa platser där interatrial septum är defekt, vilket orsakar PFO, ASD eller ASA.
Och även om den första rapporten om ASA publicerades 1934 av Lang och Posselt har den fått ett särskilt intresse sedan man i tidigare rapporter påvisat att den är kopplad till systemisk embolism. Den definierades ursprungligen som en sällsynt medfödd abnormitet, men i och med utvecklingen och den utbredda användningen av tvådimensionell TTE har dess bestämbarhet ökat . Prevalensen rapporterades variera mellan 2 och 3 % i tidigare ekokardiografistudier med kvinnodominans . Det bör dock noteras att prevalensen och könsdominansen kan påverkas av flera faktorer beroende på patientpopulationen, accepterade diagnostiska kriterier och tillämpad diagnostisk modalitet. Det finns flera gränsvärden som används i olika studier för diagnostiska kriterier för ASA och som varierar mellan 6 och 15 mm . I vår studie tillämpade vi de diagnostiska kriterier som definierades av Hanley et al. 1985 , som vi kortfattat har beskrivit ovan. På grund av dess utbredda tillämpbarhet och tillgänglighet har TTE accepterats som den viktigaste diagnostiska metoden för ASA-patienter. TEE föreslogs dock vara överlägsen transthorakal undersökning för att upptäcka avvikelser i interatrial septum såsom PFO och ASA . I vår studie undersökte vi våra patienter med TTE. Vi tillämpade inte TEE på alla patienter. Vid misstanke eller vid mätning av ASD:s storlek utförde vi TEE endast på utvalda patienter.
ASA har visat sig vara kopplat till medfödda hjärtsjukdomar inklusive främst PFO och ASD , som också är kända för att vara förknippade med systemisk embolism. Dessutom vet man att klaffpatologier som MVP , regurgitation av aortaklaffen och mitralisklaffen samt AAA är vanliga hos dessa patienter. Cabanes et al. undersökte ASA:s roll hos delvis unga kryptogena strokepatienter och fann att ASA och PFO båda är signifikant kopplade till stroke jämfört med patienter i kontrollgruppen. I sin studie tillämpade de TEE på alla patienter . Mügge et al. undersökte TEE-tillämpade ASA-patienter retrospektivt. De visade att TEE är överlägsen TTE när det gäller att upptäcka ASA och att ASA är en riskfaktor för kardiogen emboli. Dessutom fann de att de vanligaste avvikelserna i samband med ASA är medfödda hjärtfel, särskilt PFO . Jämfört med tidigare studier fann vi liknande resultat när det gäller medfödda hjärtsjukdomar och stroke. PFO och ASD var vanligare hos ASA-patienter; dock visade endast PFO ett signifikant samband med ASA i logistisk regressionsanalys. VSD skilde sig inte åt mellan grupperna. I en nyligen publicerad studie av Yetkin et al. som omfattade 16570 patienter som remitterats för TTE var mitral- och aortaklaffregurgitationer de vanligaste patologierna hos ASA-patienter. I deras studie hade 39 % av ASA-patienterna mitrala regurgitation och 16 % av patienterna hade aortisk regurgitation . I vår studie var klaffpatologier, inklusive aortaklaff- och mitralisklaffregurgitation, betydligt vanligare hos ASA-patienter. Dessutom var AAA vanligare hos ASA-patienter och diametern på den stigande aortaroten var betydligt högre hos ASA-patienter. I logistisk regressionsanalys var dock endast mitralisk ventilregurgitation signifikant och oberoende förknippad med ASA. Den höga frekvensen av klaffregurgitationer och AAA hos ASA-patienter jämfört med deras motsvarigheter visar på en möjlig roll för bindvävspatologi i ASA:s patofysiologi. I överensstämmelse med denna hypotes dokumenterades och diskuterades en ökad prevalens av ASA hos patienter som lider av Behçets sjukdom, som är en systemisk vaskulit som involverar extracellulär vävnad som liknar AAA i tidigare rapporter .
Mitralisklaffregurgitation utvecklas när mitralisklaffens klaffblad inte täcker mitralringöppningen tillräckligt under hela LV-systolen, och i avsaknad av vänsterkammarvägg och funktionella avvikelser i hjärtmuskeln klassificeras den vanligen som primär mitralisk regurgitation. Primär mitralregurgitation avser onormal funktion hos mitralblad, kommissurer och själva chordae. Även om det inte ingår i den här studien kan en liten svaghet i den extracellulära matrisen i klaffstrukturen ha lett till mitralregurgitation på grund av förändringar i mitralbladens följsamhet och rörelse. Med tanke på att ett ökat blodtryck korrelerar med ett högre tryck i vänster kammare, vilket i sin tur utsätter mitral- och aortaklaffen för högre fysisk belastning. Långvarig exponering för högre blodtryck kan också leda till strukturella och funktionella förändringar av mitralisklaffen och aortaklaffen med regurgitation som följd . Likartade nivåer av högt blodtryck hos patienter med och utan ASA utesluter dock hypertoni som en bidragande faktor till valvulär regurgitation i vår studiepopulation. Dessutom skilde sig inte kardiovaskulära riskfaktorer som DM, rökning, hyperlipidemi och CAD i sig inte nämnvärt mellan patienter med och utan ASA. Faktorer som direkt kan påverka tryckskillnader i vänster eller höger förmak, t.ex. vänsterkammarens ejektionsfraktion och vänster förmaks- och kammardimensioner, var också jämförbara mellan grupperna.
MVP har antagits vara en annan medföljande patologi till ASA . Hypotesen var att kopplingen mellan de två sjukdomarna är den konnektiva sjukdomen i hjärtats fibrösa vävnad . Vi observerade dock ingen skillnad när det gäller förekomsten av MVP mellan de två grupperna. Vi har dokumenterat en mycket låg prevalens av MVP i båda patientgrupperna, vilket kan förklaras av strängare diagnostiska kriterier för MVP . Jatav et al. har också funnit en mycket låg andel MVP hos sina ASA-patienter, vilket stämmer överens med våra resultat. Den ekokardiografiska prevalensen av MVP har minskat betydligt under de senaste årtiondena på grund av förändringar i de ekokardiografiska diagnoskriterierna . Det är svårt att göra en definitiv kausalitet mellan ASA och bindvävssjukdom mot bakgrund av denna studie. Även om bindvävssjukdom definierades som ett uteslutningskriterium, när det gäller samexistensen och associeringen av AAA, ASA och mitralinsufficiens som uppstår på grund av strukturella förändringar i bindväven, är det möjligt att det finns en kausal koppling mellan ASA och andra associerade genom förändringar i bindvävens struktur snarare än en bestämd bindvävssjukdom i sig.
Den aktuella studien har ett par begränsningar. Eftersom alla patienter både i ASA-gruppen och kontrollgruppen skrevs in i studien från kardiologiska öppenvårdskliniker kan dessa resultat kanske inte generaliseras till hela befolkningen. För det andra hade det varit bättre om vi hade utvärderat ASA med TEE i alla fall, som visat sig vara överlägsen TTE . På grund av studiens utformning tillämpade vi dock TEE endast på utvalda patienter vid behov. Detta kan ha resulterat i en underskattning av PFO i både ASA- och kontrollgrupperna. Å andra sidan bekräftar den statistiskt signifikant höga andelen PFO jämfört med kontrollpersoner fortfarande det signifikanta sambandet mellan PFO och ASA.
Slutsatsen är att vi har påvisat en högre procentuell andel mitral-/aortakvalvulära regurgitationer, AAA, PFO och ASD hos ASA-patienter jämfört med ålders- och könsmatchade patienter i kontrollgruppen. Dessutom har vi visat att ASA är signifikant och positivt associerat med mild mitralregurgitation och PFO och tenderade att vara associerat med AAA. Ytterligare kliniska och prekliniska studier är motiverade för att belysa de patofysiologiska associerade eller bidragande orsakerna till ASA.
Datatillgänglighet
Data som används för att stödja resultaten i denna studie är tillgängliga från motsvarande författare på begäran.
Offentliggörande
Resultaten av denna studie presenterades vid den 34:e turkiska kardiologikongressen med internationellt deltagande.
Intressekonflikter
Författarna deklarerade inga potentiella intressekonflikter med avseende på forskning, författarskap och/eller publicering av denna artikel.
Författarnas bidrag
Alla författare har väsentliga bidrag till utformning och design, eller insamling av data, och analys och tolkning av data; var involverade i utarbetandet av artikeln eller reviderade den kritiskt för att få fram viktigt intellektuellt innehåll; och gav det slutliga godkännandet av den version som ska publiceras.