En multiplattformsbaserad analys har identifierat fyra större kluster av papillärt njurcellscancer (RCC). Kluster C1 var huvudsakligen papillärt RCC av typ 1 och var starkt förknippat med förstärkning av kromosom 7 och 17, MET-mutation och ett tidigt stadium av tumörutveckling. Kluster C2a var övervägande papillärt RCC i tidigt stadium av typ 2, medan kluster C2b uteslutande bestod av papillärt RCC av typ 2 och oklassificerat papillärt RCC och var förknippat med högre tumörstadium och mutation av generna SETD2, PBRM1 och BAP1. Kluster C2c bestod uteslutande av typ 2 och oklassificerade papillära RCC och uppvisade CpG-ömetylatorfenotyp (CIMP). Den bästa överlevnaden var förknippad med kluster C1 och C2a, medan patienter med kluster C2b-tumörer hade sämre överlevnad. Kluster C2c var förknippat med den sämsta överlevnaden.
Renalcellscancer (RCC), den vanligaste formen av njurcancer hos vuxna, är inte en enda sjukdom utan snarare en samling av olika tumörtyper som drivs av distinkta genetiska förändringar som uppstår i samma vävnad. Papillärt RCC utgör 15 till 20 procent av RCC-diagnoserna och kan yttra sig som en aggressiv, solitär tumör eller som flera långsamt växande tumörer.
Papillärt RCC har i sig självt två huvudsakliga subtyper, typ 1 och typ 2, som skiljer sig åt histologiskt. För närvarande vet man lite om den genetiska grunden för icke-ärftlig papillär RCC och patienterna får behandling helt enkelt baserat på sjukdomsstadiet. Om sjukdomen upptäcks tidigt kan den vanligtvis botas kirurgiskt. Det finns dock inga effektiva behandlingsformer för avancerad sjukdom. För att ge insikt i denna komplexa njurtumörtyp utförde W. Marston Linehan, M.D., chef för CCR:s avdelning för urologisk onkologi, och ett stort antal kollegor i forskningsnätverket The Cancer Genome Atlas Research Network en omfattande genomisk analys av 161 papillära RCC-tumörer i en studie som publicerades i New England Journal of Medicine i november 2015.
Baserat på tumörhistologin identifierade forskarna 75 typ 1-tumörer, 60 typ 2-tumörer och 26 tumörer som inte kunde kategoriseras som typ 1 eller typ 2. De flesta typ 1-tumörer var lokaliserade (stadium I), medan typ 2-tumörer oftare var avancerade eller metastaserande (stadium III eller IV), ett resultat som överensstämmer med tidigare studier. Analysen av kromosomförändringar avslöjade tre undergrupper:
En grupp, som huvudsakligen bestod av typ 1 och andra låggradiga tumörer, uppvisade kromosomvinster, särskilt av kromosomerna 7 och 17. De andra två grupperna innehöll övervägande typ 2-tumörer. Den ena uppvisade få förändringar i arvsmassans kopieringsnummer, medan den andra hade flera kromosomförluster och var förknippad med sämre patientöverlevnad.
För att identifiera potentiella mutationer sekvenserade forskarna sedan de uttryckta regionerna av arvsmassan i 157 av tumörerna. Signifikant muterade gener var bland annat MET, SETD2, NF2, KDM6A och SMARCB1, som ändrades i 24 procent av tumörerna. Utvärdering av gener som tidigare associerats med cancer avslöjade ytterligare sex signifikant muterade gener, FAT1, BAP1, PBRM1, STAG2, NFE2L2 och TP53, vilket ökade antalet tumörer med förändringar till 36 procent. Flera av de identifierade generna är komponenter i välkända cancerassocierade vägar, inklusive Hippo-signalvägen, SWI/SNF-komplexet och kromatinmodifieringskomplex, och var muterade i både typ 1- och typ 2-tumörer. De identifierade också genfusioner som involverar TFE3 och TFEB, som tidigare associerats med papillär RCC.
När de undersökte förändringarna enligt papillär RCC-subtyp fann forskarna flera förändringar som var specifika för var och en. Till exempel identifierades majoriteten av MET-mutationer i typ 1-tumörer. Detta inkluderade uttrycket av ett alternativt MET RNA-transkript som kan resultera i ligandoberoende aktivering av MET. Däremot var förändringar i CDKN2A, på grund av förlust av kromosom 9p21, samt mutationer i SETD2, BAP1 och PBRM1 förknippade med typ 2-tumörer. Forskarna identifierade också många loci med somatiskt ökad DNA-metylering i nio tumörer som inte var metylerade i matchad frisk vävnad, vilket de kallade en CpG Island Methylator Phenotype (CIMP). Åtta av dessa tumörer var typ 2 och patienter med CIMP-associerade tumörer var yngre vid diagnosen och hade en betydligt lägre chans till överlevnad.
Genom att kombinera analyser av ändringar i antalet kopior, DNA-metylering, messenger RNA- och mikroRNA-nivåer och proteinexpression identifierade forskarna fyra tumörkluster. Kluster C1 var berikat för typ 1-tumörer och var förknippat med en gain av kromosom 7, MET-mutation och ett tidigt stadium av tumörutveckling. Kluster C2a var övervägande typ 2 men var också förknippat med ett tidigt stadium av tumörutveckling samt ett DNA-metyleringsmönster, kallat kluster 2. Tumörkluster C2b bestod uteslutande av typ 2 och oklassificerade papillära RCC och var förknippat med avancerad tumörutveckling, mutation av SETD2 och ett andra metyleringsmönster, kluster 1. Slutligen utgjorde de CIMP-associerade papillära RCC:erna kluster C2c. Ett särskiljande drag hos typ 2-tumörer som framkom i den kombinerade analysen var ett ökat uttryck av NRF2-antioxidant response element (ARE)-vägen, detta exemplifieras av uttrycket av den välkända NRF2-ARE-genen NQO1. NQO1-uttrycket var lägst i kluster C1-tumörer, mellanliggande i kluster C2a och C2b-tumörer och högst i kluster C2c-tumörer. Intressant nog var ett ökat NQO1-uttryck förknippat med minskad överlevnad.
Forskarna noterade att vissa tumörer saknade uppenbara cancerdrivande mutationer. Manuell utvärdering avslöjade mutationer i kända cancerassocierade gener, inklusive PTEN, NRAS, KRAS, TP53, TSC2 och MLL- och ARID-familjerna, i 27 procent av tumörerna. Majoriteten av de återstående 37 tumörerna var av typ 1 och uppvisade en gain av kromosom 7, som observeras i ett antal andra tumörtyper och som skulle kunna vara en drivande händelse, eftersom den är förknippad med ökat MET-uttryck. Ytterligare gener på kromosom 7, inklusive EGFR, förhindrar dock en definitiv identifiering av den specifika drivande genen i dessa tumörer.
Tillsammans visade forskarnas analyser att papillär RCC av typ 1 och typ 2 är två distinkta sjukdomar och att typ 2 kan stratifieras ytterligare i tre undergrupper. Denna förbättrade klassificering av papillär RCC kan leda till utveckling av mer specifika, riktade terapier samt förbättrad sjukdomshantering och utformning av kliniska prövningar.
Relaterade resurser:
Finn öppna kliniska prövningar i vår avdelning för urologisk onkologi.
Supplementary data in the NCI Genomic Data Commons
För att lära dig mer om papillärt RCC, besök:
Papillärt njurcellscancer
Papillärt njurcellscancer – My Pediatric and Adult Rare Tumor Network
Hereditärt papillärt njurcellscancer