Information från tidigare artiklar i denna serie kan användas för att utforma dosregimer.
1. Intravenös infusion och intermittent intravenös bolusdosering
Kontinuerliga intravenösa infusioner och intermittenta intravenösa bolus är vanliga sätt att administrera läkemedel som gentamicin, lignokain och teofyllin. Figur 1 illustrerar plasmakoncentrationens tidsförlopp för teofyllin som ges intravenöst. Om läkemedlet ges som en kontinuerlig infusion ackumuleras det till en koncentration vid steady state (Css) som endast bestäms av doshastigheten och clearance (CL) (se artikel 1 ”Clearance” Aust Prescr 1988;11:12-3). Underhålls
doshastigheten för att uppnå en önskad koncentration kan beräknas om clearance är känt.
ekvation 1
Desirerad koncentration (Css) = underhållsdoshastighet / CL
Tiden för att nå steady state bestäms av halveringstiden (3-5 halveringstider, se artikel 3 ”Halveringstid” Aust Prescr 1988; 11:57-9). Om intermittenta bolusdoser ges varje halveringstid (8 timmar i detta fall för teofyllin) elimineras hälften av den första dosen under det första doseringsintervallet. Efter den andra dosen finns det därför 1,5 doser i kroppen och hälften av denna mängd elimineras före den tredje dosen. Läkemedlet fortsätter att ackumuleras med fortsatt dosering tills det finns dubbla dosen i kroppen, varvid motsvarande en dos elimineras varje doseringsintervall (halveringstid). Plasmakoncentrationen är då vid steady state (administreringshastighet är lika med elimineringshastighet där varje dos är en dos per doseringsintervall). Vid steady state med ett doseringsintervall som är lika med halveringstiden:
- Plasmakoncentrationen fluktuerar två gånger under doseringsintervallet
- Mängden läkemedel i kroppen kort efter varje dos motsvarar dubbelt så mycket som underhållsdosen
- Plasmakoncentrationen vid steady state, som är ett medelvärde för doseringsintervallet, är densamma som plasmakoncentrationen vid steady state för en kontinuerlig infusion med samma doseringshastighet (se fig. 1).
2. Användning av en laddningsdos
Effekten av en laddningsdos före en intravenös infusion har diskuterats i artikel 2 (”Volume of distribution” Aust Prescr 1988;11:36-7). Laddningsdosen för att uppnå en önskad koncentration bestäms av distributionsvolymen (VD).
ekvation 2
Laddningsdos = önskad koncentration x VD
Fig. 1
Intravenös infusion eller intermittent dosering av ett läkemedel som t.ex. teofyllin.
(a) Kontinuerlig intravenös infusion med en doshastighet på 37,5 mg/timme
(b) Intermittent bolusdosering 300 mg 8-timmars (doshastighet (dos/doseringsintervall) är 37,5 mg/timme)
(c) Som för (b), men med en laddningsdos på 600 mg, det vill säga dubbelt så mycket som underhållsdosen
Parametrar som användes i simuleringarna var: CL = 2,6 L/timme, VD = 30 L, t1/2 = 8 timmar. Vid steady state är den genomsnittliga plasmakoncentrationen under doseringsintervallet
samma som under en kontinuerlig infusion (14,4 mg/L i detta fall). Det terapeutiska intervallet för teofyllin är 10-20 mg/L (55-110 mmol/L).
Om laddningsdosen uppnår en plasmakoncentration av läkemedlet som är densamma som steady state-koncentrationen för underhållsinfusionen (se ekvation 1), uppnås och upprätthålls steady state omedelbart. Om laddningsdosen över- eller underskrider steady state-koncentrationen kommer det fortfarande att ta 3-5 halveringstider att nå Css (se artikel 2), men den initiala koncentrationen kommer att ligga närmare den slutliga steady state-koncentrationen.
Med intermittent bolusdosering visar figur 1 att när doseringsintervallet är lika med läkemedlets halveringstid, uppnår en laddningsdos på dubbelt så mycket som underhållsdosen omedelbart steady state. Halva laddningsdosen (en underhållsdos) elimineras under det första doseringsintervallet (en halveringstid) och ersätts sedan av den första underhållsdosen och så vidare.
Användningen av en bolusladdningsdos kan ibland orsaka problem om biverkningar uppstår på grund av de initialt höga plasmakoncentrationerna av läkemedlet innan omfördelning sker. Detta är till exempel fallet med lignokain, där CNS-toxicitet uppstår om en för hög laddningsdos ges för snabbt. I denna situation kan en laddningsinfusion eller en serie laddningsinfusioner användas för att låta omfördelningen ske medan laddningsdosen ges. (Ett vanligt schema för lignokain är att ge en första intravenös dos på 1 mg/kg, följt av upp till 3 ytterligare bolusinjektioner på 0,5 mg/kg var 8-10:e minut vid behov och en underhållsinfusion på 2 mg/minut.)
Ett annat exempel är digoxin, där det är vanligt att laddningsdosen delas upp i 3 delar som ges med 8 timmars mellanrum. Digoxin distribueras långsamt till sin verkningsort, så den fulla effekten av en dos ses inte förrän efter cirka 6 timmar (se artikel 2). Om laddningsdosen ges i delar kan den fulla effekten av varje steg observeras innan nästa ges så att potentiell toxicitet kan undvikas.
3. Effekter av att variera doseringsintervallet
Sedan tidigare har vi betraktat ett doseringsintervall som är lika med läkemedlets halveringstid. Figur 2 visar plasmakoncentrationens tidsprofil för en daglig intravenös bolusdosering av läkemedel med halveringstider på 6 timmar, 24 timmar och 96 timmar (0,25, 1 och 4 gånger doseringsintervallet 24 timmar). För läkemedlet med en halveringstid på 6 timmar (karakteristiskt för teofyllin) är koncentrationen praktiskt taget vid steady state strax efter den första dosen, men det finns en stor fluktuation (94 %) under doseringsintervallet ((Cmax – Cmin) dividerat med Cmax = 0,94). Läkemedlet med en halveringstid på 24 timmar (karakteristiskt för amitriptylin) tar 3-5 halveringstider för att nå steady state och fluktuationen under doseringsintervallet är 0,5. För läkemedlet med en halveringstid
på 96 timmar (karakteristiskt för fenobarbiton) tar det 12-20 dagar (3-5 halveringstider) att nå steady state, och med dosering en gång dagligen (4 doser per halveringstid) är omfattningen av fluktuationen över doseringsintervallet liten ((Cmax – Cmin) dividerat med
Cmax = 0,16).
Ett doseringsintervall på ungefär en halveringstid är lämpligt för läkemedel med halveringstider på cirka 8-24 timmar som tillåter dosering en, två eller tre gånger dagligen. Det är vanligtvis inte praktiskt möjligt att administrera läkemedel med kortare halveringstider oftare. Om ett sådant läkemedel har ett stort terapeutiskt index, så att en stor grad av fluktuation under doseringsintervallet inte leder till toxicitet på grund av höga toppkoncentrationer (t.ex. många antibiotika och betablockerande läkemedel), kan det ges med längre intervall än halveringstiden. Plasmakoncentrationens tidsprofil som visas i fig. 2A liknar t.ex. den för gentamicin när intravenösa doser ges med 8 timmars mellanrum (halveringstiden är 1-2 timmar).
Fig. 2
Plasmakoncentrationstidsprofiler för läkemedel med halveringstider på 6, 24 eller 96 timmar som administreras en gång dagligen
(A) Halveringstiden är 6 timmar (t.ex. teofyllin)
(B) Halveringstiden är 24 timmar (t.ex. amitriptylin)
(C) Halveringstiden är 96 timmar (t.ex. fenobarbiton)
Visa texten för förklaring.
Om läkemedlet däremot har ett lågt terapeutiskt index och plasmakoncentrationerna måste hållas inom ett smalt terapeutiskt intervall (t.ex. Om läkemedlet har ett lågt terapeutiskt index (t.ex. teofyllin med ett terapeutiskt intervall på 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)) är det nödvändigt att använda en formulering med fördröjd frisättning.
Om läkemedlet har en mycket lång halveringstid (t.ex. fenobarbiton med en halveringstid på 4 dagar) kan administrering en gång dagligen fortfarande vara lämpligt och bekvämt. Fluktuationen under doseringsintervallet kommer att vara liten, men man bör komma ihåg att det fortfarande tar 3-5 halveringstider (12-20 dagar i detta exempel) att nå steady state. En laddningsdos skulle kunna användas, men är kanske inte genomförbar om tolerans för biverkningar uppstår när läkemedlet gradvis ackumuleras till steady state. Enligt ekvation 2 skulle till exempel laddningsdosen av fenobarbiton för att nå en plasmakoncentration på 30 mg/L (i mitten av det terapeutiska intervallet för antikonvulsiv aktivitet) vara cirka 1,5 g – en dödlig dos för en icke-tolerant individ
(laddningsdos = C x VD = 30 mg/L x 50 L).
Fig. 3
Effekten av absorptionshastighet och biotillgänglighet på plasmakoncentrationens tidsprofil. Exemplet är karakteristiskt för teofyllin hos barn som metaboliserar läkemedlet snabbare än vuxna. Observera effekten av preparatet med fördröjd frisättning genom att minska graden av fluktuation under doseringsintervallet och möjliggöra 12-timmars dosering för ett läkemedel med kort halveringstid och smalt terapeutiskt index (terapeutiskt intervall 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)). Ka är absorptionshastighetskonstanten (ett mått på absorptionshastigheten på samma sätt som elimineringshastighetskonstanten är ett mått på elimineringshastigheten).
Parametrar som användes i simuleringarna var:
Doseringshastighet = 13 mg/kg/12 timmar (1,08 mg/kg/timme),
VD = 0.5 L/kg, t1/2 = 4 timmar, CL = 0,086 L/timme/kg,
F = 1
(a) omedelbar absorption (intravenös bolusdosering)
(b) ka = 1,5/timme liknar en snabbt absorberad oral formulering
(c) ka = 0,15/timme liknar en formulering med fördröjd frisättning
(d) som för (c) förutom att biotillgängligheten (F) = 0.5
Från ekvation 3:
för (a), (b) och (c) är Css 12,6 mg/L och
för (d) är Css 6,3 mg/L på grund av minskad biotillgänglighet 
4. Oral dosering
Principerna som gäller för intermittent intravenös dosering gäller även för oral dosering med två skillnader (fig. 3):
- Den långsammare absorptionen av orala doser ”jämnar ut” plasmakoncentrationsprofilen så att fluktuationen under doseringsintervallet är mindre än vid intravenös bolusdosering. Denna utjämningseffekt överdrivs med formuleringar med långvarig frisättning (se artikel 3 och figur 3), vilket möjliggör mindre frekvent administrering för läkemedel med kort halveringstid.
- Den dos som når den systemiska cirkulationen påverkas av biotillgängligheten så att vid steady state
ekvation 3
Desired concentration (Css) = F x oral doshastighet / CL
där F är biotillgängligheten (jämför med ekvation 1 och se artikel 5 ”Bioavailability and first pass clearance” Aust Prescr 1991;14:14-6). Förhållandet mellan orala och intravenösa doshastigheter för att uppnå samma Css är då (genom att kombinera ekvationerna 1 och 3)
ekvation 4
Oral doshastighet = intravenös doshastighet / F
Till exempel är den orala biotillgängligheten för teofyllin nära nog fullständig (F = 1), så att orala och intravenösa doshastigheter är ungefär desamma. Morfin har en oral biotillgänglighet på cirka 0,2 på grund av en omfattande förstapassmetabolism, så för att uppnå liknande plasmakoncentrationer och kliniska effekter måste den orala doseringen vara cirka fem gånger högre än den intravenösa doseringen (intravenös dosering/0,2).
Andra administreringsvägar och särskilda doseringsformer måste också beaktas. Parenteral dosering via intramuskulär eller subkutan väg ger absorptionsprofiler som liknar dem som ses vid oral dosering. Absorptionen från intramuskulära platser kan vara mycket långsam för vissa läkemedel, t.ex. fenytoin och diazepam, och kan vara oregelbunden om vävnadsblodflödet är stört som vid chock. Parenterala formuleringar med långsam frisättning, t.ex. av antipsykotiska läkemedel, används för att ge långsam (men ibland varierande) absorption under veckor till månader från en intramuskulär depotinjektion, vilket gör det möjligt att dosera sällan och säkerställa följsamhet.
Percutan administrering av läkemedel som glyceryltrinitrat eller östrogener undviker förstapassmetabolism och ger en långsam absorptionshastighet som beror på överföringshastigheten genom huden eller på plåsterformuleringens frisättningshastighet.
5. Sammanfattning
Den intravenösa laddningsdosen bestäms av distributionsvolymen:
Laddningsdos = önskad koncentration x VD
Den orala underhållsdosens hastighet bestäms av clearance och biotillgänglighet och den önskade plasmakoncentrationen vid steady state:
Maintenance dose rate = CL x Css / F
The time to reach steady state is determined by the elimination half-life:
Time to steady state = 3-5 half-lives
The degree of plasma concentration fluctuation over the dosing interval is determined by:
- the half-life
- the absorption rate
- the dosing interval