Fokal nodulär hyperplasi

Fokal nodulär hyperplasi (FNH) är en regenerativ masslesion i levern och den näst vanligaste godartade leverlesionen (vanligast är hemangiom). Många FNH:er har karakteristiska radiografiska drag på multimodal avbildning, men vissa lesioner kan ha ett atypiskt utseende. Fokala nodulära hyperplasier är vanligen asymtomatiska lesioner som vanligtvis inte kräver någon behandling.

Epidemiologi

Fokal nodulär hyperplasi förekommer oftast hos unga till medelålders vuxna, med en stark kvinnopredilektion 3,4; ~15 % (intervall 10-20 %) förekommer hos män 7. Exogena östrogener orsakar inte FNH och inte heller en ökning av storleken på dessa massor. Den isolerade förekomsten är vanligast, men i upp till 20 % kan den vara multipel och kan förekomma tillsammans med andra lesioner som hemangiom etc.

Recent studies have shown that focal nodular hyperplasia can occur de novo after chemotherapy treatment with oxaliplatin (chemotherapy agent used for bowel and other types of cancer) 22.

Associations

Association with other benign lesions is commonly seen (~25%) 8:

• hepatic hemangiomas (most common) 6
• hereditary hemorrhagic telangiectasia
• arteriovenous malformations (AVM)
• anomalous venous drainage
• hepatic adenoma (possible but not proven) 16
• congenital absence of portal vein/portal vein atresia
• Budd-Chiari syndrome
• portal shunts
• idiopathic portal hypertension
• portal or pulmonary hypertension 7

Clinical presentation

These masses are either found incidentally on imaging or present due to mass effect, with right upper quadrant pain in 20% 5. Till skillnad från hepatiska adenom kompliceras FNH endast sällan av spontan ruptur och blödning 1,4.

Patologi

Ursprunget till fokal nodulär hyperplasi tros bero på en hyperplastisk tillväxt av normala hepatocyter med ett missbildat galldräneringssystem, möjligen som svar på en preexisterande arteriovenös missbildning 1,4. Den arteriella tillförseln kommer från hepatiska artären medan den venösa dräneringen sker till hepatiska venerna. Fokal nodulär hyperplasi har ingen portalvenös tillförsel 9.

Fokal nodulär hyperplasi delas in i två typer 4:

1. typisk: 80 %
2. atypisk: 20 %

Typisk FNH

Makroskopiskt uppvisar typiska lesioner en massa som ofta är ganska stor med väl avgränsade marginaler men dåligt inkapslad. Ett karakteristiskt drag är ett framträdande centralt ärr med utstrålande fibrösa septa, men detta förekommer i mindre än 50 % av fallen 7. En stor central artär är vanligtvis närvarande med ett ekorrhjulsliknande centrifugalflöde 3,4 (inga portala vener).

Histologiskt sett består lesionen av onormal nodulär arkitektur, missbildade kärl och kolangiolär proliferation. Nästan normala hepatocyter är ordnade i en till två celltjocka plattor. Gallgångar finns vanligen i gränssnittet mellan hepatocyter och fibrösa områden 1,2. Kupfferceller förekommer 4,7.

Det finns ingen malign potential 1.

Attypisk FNH

En atypisk FNH avser en lesion som saknar det centrala ärret och den centrala artären, och som därmed är svårare att skilja från andra lesioner vid grovinspektion och bildbehandling, eller onormal nodulär arkitektur men med onormal kolangiolär proliferation 4.

Atypiska kännetecken är också pseudokapsel, heterogenitet i lesionen (vanligare vid adenom), icke-förstärkning av det centrala ärret och intralesionellt fett 6.

Knölar kan växa och försvinna, och nya knölar kan dyka upp även efter resektion 7.

Varianter

Vissa författare beskriver också indelning av atypisk fokal nodulär hyperplasi i flera varianter som inkluderar 8:

• telangiectatisk variant: Vanligast
• blandad hyperplastisk och adenomatös variant
• lesioner med storcellig hepatocellulär atypi

Radiografiska kännetecken

Då fokal nodulär hyperplasi vanligen behandlas konservativt är en noggrann bilddiagnostik viktig för att förhindra onödiga ingrepp. Hos kvinnor i barnafödande ålder är dessutom leveradenom den främsta differentialdiagnosen och biopsi av det senare kan leda till blödning 1,17.

Det bör noteras att upp till 20 % av patienterna med en fokal nodulär hyperplasi kommer att ha multipla lesioner 4 och ytterligare 23 % kommer att ha hemangiom 4.

Ultraljud

Echogeniciteten hos både fokal nodulär hyperplasi och dess ärr är varierande och kan vara svår att upptäcka på ultraljud. Some lesions are well-marginated and easily seen whereas others are isoechoic with surrounding liver. Detectable lesions characteristically will demonstrate a central scar with the displacement of peripheral vasculature on color Doppler examination. However, these findings are seen in only 20% of cases 4.

Contrast-enhanced ultrasound

• early arterial phase 14
  • FNH will enhance relative to background liver
  • typical FNA shows early arterial centrifugal filling
  • prominent feeding vessel may be seen
• late arterial phase
  • centrifugal filling (opposite to hemangioma and adenoma)
• portal venous phase 14
  • sustained enhancement in the portal venous phase (as opposed to adenoma)
  • unenhanced scar may be present

CT

A multiphase liver CT is ideal 4. On the non-contrast series, the lesion is usually hypo- or isoattenuating but may appear hyperattenuating if the rest of the liver is fatty. A hypoattenuating central scar can be seen in up to 60% of lesions >3 cm in size 4.

FNH demonstrates bright homogeneous arterial contrast enhancement except for the central scar which remains hypoattenuating 4. Enlarged central arteries may be seen.

In the portal venous phase, the lesion becomes hypo/isoattenuating to liver and poorly visualized in many studies. FNH is generally not associated with fat, calcification or hemorrhage.

The fibrotic scar demonstrates enhancement on delayed scans in up to 80% of cases 4.

MRI

Liver MRI is both sensitive (70%) and specific (98%).

• T1
  • iso to moderately hypointense
  • hypointense central scar
• T2
  • iso to somewhat hyperintense
  • hyperintense central scar
• contrast studies
  • T1 C+ (Gd)
    • intense early arterial phase enhancement, similar to CT
    • isointense to liver on portal venous phase 10-12
    • Centralt fibrotiskt ärr behåller kontrasten vid fördröjda skanningar 13
  • T1 C+ (Eovist/Primovist)
    • Främre arteriell förstärkning
    • Förstärkning kvarstår i fördröjda faser. 11 i högre grad än bakgrundslevern på grund av närvaron av normala hepatocyter och onormala gallgångar
    • Flöter mot bakgrundsleverns intensitet i den fördröjda hepatobiliära fasen, med en liten mängd förstärkning kvar (jfr. adenom, som klassiskt sett är hypointensiva i förhållande till levern i den hepatobiliära fasen)
    • Centralt fibrotiskt ärr förstärks vanligen inte i den hepatobiliära fasen
• T2* C+ (retikuloendoteliskt agens: SPIO)
  • hypointensiv massa till följd av förlust av susceptibilitetssignaler på grund av upptag av Kupffer-celler (jfr. Adenom, som visar en lägre signalförlust på grund av upptag av färre Kupfferceller) 24

Nukleärmedicin

Två radiofarmaceutiska ämnen kan användas för att avbilda FNH – Tc-99m svavelkolloid och Tc-99m HIDA.

Svavelkolloid tas upp av det retikuloendoteliala systemet, särskilt Kupffer-cellerna som kantar de hepatiska sinusoiderna 18. Eftersom FNH i huvudsak är fokalt missbildad levervävnad innehåller dessa lesioner fungerande Kupffer-celler och tar upp technetium-99m svavelkolloid vid nukleär avbildning.

Klassiskt sett kan upptagningsmönstret för Tc-99m svavelkolloid användas för att skilja FNH från andra leverlesioner som inte innehåller normal levercellulatur, t.ex. hepatiska adenom, HCC och levermetastaser. FNH är förknippat med normalt eller ökat upptag av radiotracer, medan de andra är förknippade med fokalt minskat upptag 4. Intensivt fokalt upptag anses vara ganska specifikt för FNH 19.

Med detta sagt, upp till 30 % av FNH-lesionerna uppvisar fotopeni 19. Hepatiska adenom kan sällan innehålla Kupfferceller och kan vara förknippade med normalt upptag 19.

HIDA radiofarmaceutiska ämnen tas upp och utsöndras av hepatocyter på liknande sätt som bilirubin och galla. Eftersom FNH innehåller alla hepatiska celltyper (inklusive hepatocyter och gallkanaler) kan HIDA användas för att avbilda FNH. Begränsade bevis tyder på att HIDA-undersökningar kan vara mer exakta än den mer traditionellt använda svavelkolloidundersökningen.

De vanliga HIDA-undersökningsfynden som är förenliga med en FNH-lesion är ökat blodflöde, snabbt hepatiskt upptag och fördröjd spårämnesavgång från lesionen. Detta mönster uppges ses hos mer än 90 % av patienterna 23.

Behandling och prognos

Fokal nodulär hyperplasi är godartad, utan malign potential och med en försvinnande liten risk för komplikationer (ruptur, blödning) och behandlas därför vanligen konservativt 1.

Differentialdiagnos

Allmänna bilddiagnostiska differentialöverväganden inkluderar:

• Lepraadenom: vanligen mer heterogen CT portal och fördröjda faser kontrastutslag; ingen gadoxetatretention på MR i fördröjd fas och associerad med fett, förkalkning eller blödning
• Hepatocellulärt karcinom (HCC): vanligen vid cirros; vaskulär invasion
• fibrolamellärt (FL) HCC
  • både FNH & FL-HCC har ofta ett hypointensivt ”centralt ärr” som representerar fibros, Detta kännetecken är därför mindre användbart för differentiering
  • FL-HCC tenderar att framstå som mer distinkt från intilliggande leverparenkym på T1/T2-vägda bilder före kontrast
  • ofta större (> 12 cm)
  • kalcifiering (ovanligt i FNH), motsvarar nekros och reaktion av typen främmande kropp histopatologiskt 20
  • 70% uppvisar metastaser eller tecken på gallvägar, kärl och nodal invasion
  • minskad aktivitet vid skanning med Tc-99m / svavelkolloid
• hypervaskulära levermetastaser: Vanligtvis multipla; CT portal och fördröjda faser hypodense (utspolning); äldre patienter med känd primärtumör
• hepatiska hemangiom: Perifer och centripetal förstärkning; blodkärl isodensa; inget centralt ärr; Endast små blodkärl med snabb förstärkning simulerar fokal nodulär hyperplasi (FNH)
• intrahepatiskt kolangiokarcinom (hypoenhancing i tidigare arteriella/venösa faser med fördröjd förstärkning, dominerande stort centralt ärr) 21

Praktiska punkter

• I samband med cirrotisk lever, var försiktig med att diagnostisera en hypervaskulär lesion som en FNH om du inte definitivt har uteslutit HCC
• FNH har typiskt sett ingen kapsel; Om en hypervaskulär levermassa har en kapsel bör man sätta HCC över FNH i differentialdiagnosen
• Det finns sannolikt en överlappning i utseendet mellan FNH och inflammatoriska leveradenom vid användning av gadoxetiksyra (Eovist/Primovist); om patienten har riskfaktorer (t.ex.t.ex. metabolt syndrom), beakta båda i differentialdiagnosen 15