Den 30 september 2004 drog tillverkaren MSD plötsligt tillbaka Vioxx (rofecoxib), ett icke-steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID) som funnits på marknaden sedan 1999, på grund av oro för dess effekt på hjärt- och kärlhälsan.
Arvet från detta en gång så framgångsrika läkemedel har lett till en omformning av systemet för läkemedelsreglering och en omvärdering, inte bara av cyklooxygenashämmare (COX)-2 (som Vioxx) utan av hela klassen.
”Vioxx-debatten betonade att det fanns farhågor för alla NSAID-preparat och ledde till en omprövning av hela förskrivningen av klassen”, säger Alan Silman, som då var reumakonsult och nu är medicinskt ansvarig för Arthritis Research UK. ”Varför riskera ens en liten risk för en allvarlig händelse, t.ex. en kardiovaskulär händelse, för läkemedel som ger symtomlindring utan att påverka sjukdomsutfallet?”
På sin höjdpunkt 2003 stod Vioxx för 10,3 % av alla NSAID-förskrivningar i England, med mer än 2,1 miljoner recept som utfärdades
. Mer än 2,5 miljoner recept av en konkurrerande COX-2 produkt, Celebrex (celecoxib), som lanserades strax efter Vioxx, utfärdades i England 2004. År 2005, året efter det att Vioxx dragits tillbaka, hade dock förskrivningen av Celebrex minskat till cirka 800 000 recept. Även om Celebrex fortfarande finns på marknaden i dag hade antalet recept på Celebrex 2013 sjunkit till strax under 340 000.
In 1999 utfärdades cirka 18,5 miljoner recept för NSAID-klassen, inklusive COX-2-hämmare, men detta sjönk till 15,5 miljoner recept1 år 2013.
Regulatorerna bedömer fortfarande NSAID:s säkerhet – så sent som i juni 2014 meddelade Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) att den granskade högdos ibuprofen (se tidslinje).
Okända risker
På 1990-talet fanns det enorma förhoppningar om att säkrare läkemedel skulle kunna utvecklas för att behandla artros och andra smärtsamma tillstånd, eftersom NSAID:er kopplades samman med negativa gastrointestinala (GI) biverkningar. ”Läkarkåren och samhället har alltid känt ett behov av säkrare NSAID-preparat, säger Silman.
”De som verkligen var effektiva mot ledsmärta hade problem eftersom de var förknippade med gastrointestinala biverkningar som sår, blödningar och perforationer”, säger han.
När det kom ett löfte om selektiva COX-2-hämmare, en underklass av NSAID-preparat, som inte hade några gastrointestinala biverkningar, välkomnades de av den muskuloskeletala sektorn. ”Det fanns en känsla av att COX-2-hämmare skulle kunna vara ett stort framsteg för patienter med artros”, säger Silman, som talar utifrån personliga observationer.
Läkarna var dock inte medvetna om de kardiovaskulära risker som var förknippade med COX-2-hämmare, för att inte tala om NSAID:er.
Historien om Vioxxs nedgång börjar år 2000 med offentliggörandet av en viktig studie som kallas VIGOR (the Vioxx gastrointestinal outcomes research trial). För att visa att Vioxx minskade de gastrointestinala händelserna jämfört med icke-selektiva NSAID-preparat genomförde MSD (känt som Merck i USA och Kanada) en stor klinisk prövning där Vioxx jämfördes med naproxen hos patienter med reumatoid artrit.
VIGOR visade att Vioxx hade en liknande effekt som naproxen, med betydligt färre gastrointestinala händelser. Men det fanns ett stort problem. Även om den totala dödligheten var likartad var hjärtinfarkterna fyra gånger högre i Vioxx-armen jämfört med naproxen (0,4 % jämfört med 0,1 %)
.
Debatten rasade om huruvida naproxen gav en kardioprotektiv effekt, liknande den som ses med aspirin. Tillsynsmyndigheterna förstärkte dock försiktighetsåtgärderna på etiketten för Vioxx för att återspegla ny information om kardiovaskulär och GI-säkerhet (se tidslinje).
Patienterna måste känna till riskerna. Detta handlar om att se till att patienterna kan fatta välgrundade beslut och känna till riskerna
Det var resultaten av en annan stor MSD-sponsrad prövning, kallad APPROVe, som ledde till att företaget drog tillbaka produkten.
APPROVe skulle hjälpa till att vinna en annan indikation för Vioxx för att förebygga återfall av precancerösa tillväxter i tjocktarmen. Men resultaten visade en dubbelt så hög risk för negativa kardiovaskulära händelser hos patienter som tog Vioxx jämfört med placebo. 46 patienter som tog Vioxx fick en allvarlig trombotisk händelse jämfört med 26 i placeboarmen. Skillnaden var tydlig först efter 18 månaders behandling
. Som ett resultat avbröts studien i förtid och MSD drog tillbaka Vioxx.
Harlan Krumholz, professor i kardiologi vid Yales medicinska fakultet
”Det tog lång tid innan riskerna kring Vioxx framkom”, säger Harlan Krumholz, professor i medicin (kardiologi) vid Yales medicinska fakultet som har publicerat ett stort antal artiklar om Vioxx och har lämnat sakkunnigutlåtanden i två amerikanska rättegångar för patienter som tagit läkemedlet.
Krumholz genomförde 2009 en analys
av publicerade och opublicerade prövningar som visade att signalen om kardiovaskulära skador för Vioxx jämfört med placebo kunde ha lyfts fram så tidigt som 2001. De uppgifter som användes i analysen var inte offentligt tillgängliga när rofecoxib salufördes, men blev tillgängliga senare genom rättstvister.
I december 2005 framkom det att tre ytterligare hjärtinfarkthändelser som hade inträffat i Vioxx-armen i VIGOR-studien inte hade tagits med i den publicerade artikeln, vilket ifrågasatte integriteten hos resten av uppgifterna
.
Silman, som satt med i försökets kommitté för övervakning av datasäkerheten (DSM), säger: ”Det står klart för oss i efterhand att vi förmodligen inte hade all den information vi behövde för att göra vårt jobb ordentligt.”
Han anser att medlemmarna i kommittén var sårbara för kritik eftersom de fick betalt av MSD för att delta i kommittén, men också för att vara oberoende. Silman har inte suttit i en industrifinansierad DSM-kommitté sedan dess.
Omgångarna och nedgångarna
Källa: National archives; HSCIC
Antal receptbelagda Vioxx (rofecoxib) som utfärdats i samhället i England
Stort problem
Källa: Nationella arkiv, HSCIC
Andelen av alla receptbelagda NSAID-artiklar som var Vioxx
Fallout
När Vioxx drogs tillbaka fanns det ett stort antal artiklar och diskussioner om den ökade risken för kardiovaskulära händelser med alla NSAID-läkemedel, och ändringar i märkningen gjordes. Silman hävdar dock att det fortfarande inte har bevisats i observationsstudier att Vioxxs kardiovaskulära händelser var högre än till exempel diklofenak, ett populärt icke-selektivt NSAID.
Det visade sig vara komplext: inte alla COX-2-hämmare har samma kardiovaskulära risker och inte alla icke-selektiva NSAID har samma kardiovaskulära risker. ”Om VIGOR-studien hade jämfört Vioxx med diklofenak är det helt troligt att den inte skulle ha visat någon skillnad i kardiovaskulära händelser”, påpekar Silman.
Det är inte möjligt att säga hur många människor i Storbritannien som kan ha dött till följd av att de tagit Vioxx, men MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) säger att man uppskattar att COX-2-hämmare kan vara förknippade med cirka tre ytterligare trombotiska händelser, såsom hjärtinfarkt och slaganfall, per 1 000 patienter per år i den allmänna befolkningen.
I ett vittnesmål inför den amerikanska senatens kommitté strax efter det att Vioxx dragits tillbaka uppskattade David Graham, dåvarande biträdande direktör för vetenskap och medicin vid den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndighetens kontor för läkemedelssäkerhet, att mellan 88 000 och 139 000 personer i USA hade drabbats av hjärtinfarkt eller stroke till följd av att de tagit Vioxx, och att 30-40 procent av dessa ”troligen” avled
.
MSD kämpar fortfarande mot en mängd stämningar världen över
– Vioxx gav MSD cirka 11 miljarder dollar i intäkter under marknadsföringen, men har enligt uppgift redan kostat MSD nästan 6 miljarder dollar i rättstvister
En av de största förlikningarna gjordes med USA:s regering 2011 och uppgick till 950 miljoner dollar.
MSD ville inte upplysa The Pharmaceutical Journal om hur mycket företaget har betalat ut hittills. Företaget anser att det har agerat ansvarsfullt med Vioxx ”från den noggranna studien i kliniska prövningar med omkring 10 000 patienter innan det godkändes av tillsynsmyndigheter runt om i världen, genom den noggranna säkerhetsövervakningen medan Vioxx fanns på marknaden, ända fram till beslutet att frivilligt dra tillbaka läkemedlet i september 2004”, enligt en talesman.
Chris Deighton, reumakonsult vid Royal Derby Hospital och tidigare ordförande för British Society for Rheumatology, säger att Vioxx-erfarenheten gjorde samhället mer medvetet om att det kanske inte fick se alla nödvändiga data när det gällde företagssponsrade randomiserade kliniska prövningar.
Deighton tror att data från kliniska prövningar nu granskas noggrannare av läkemedelsmyndigheterna. Storbritanniens MHRA, som fungerade som referensmedlemsstat för godkännande av Vioxx i Europa, genomförde en utredning om företagets påstådda undanhållande av data som avslutades i november 2006, men det fanns ”otillräckliga bevis för att väcka åtal”.
Dyr verksamhet
Källa: Nationella arkiv, HSCIC
Kostnad för nettoinnehållet i Vioxx i England
Revamp pharmacovigilance
H MHRA säger att tillbakadragandet av Vioxx var en ”viktig” läkemedelssäkerhetsfråga som bidrog till att informera om utvecklingen av den lagstadgade läkemedelsövervakningen i EU. Farmacovigilans har nu förändrats från ett system som till stor del bygger på riskupptäckt med hjälp av enskilda fallrapporter från hälso- och sjukvårdspersonal till en proaktiv hantering av riskerna för nytta under ett läkemedels hela livstid.
En ny EU-lagstiftning om läkemedelsövervakning trädde i kraft i mitten av 2012, efter en översyn av systemen för läkemedelssäkerhet 2005. Dess mål är bättre insamling av data, förbättrad analys och aktualitet av förfarandena samt större öppenhet. Den skapade också kommittén för riskbedömning av läkemedelsövervakning (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC), som bedömer riskhanteringen av läkemedel för Europa.
”var den största förändringen av den rättsliga ramen för humanläkemedel sedan EMA skapades i mitten av 1990-talet”, säger Noel Wathion, dess chefsrådgivare i politiska frågor. Under de senaste tio åren har systemet för säkerhetsövervakning av läkemedel omformats i grunden, säger han, vilket har möjliggjort en mer proaktiv hantering av potentiella säkerhetsproblem och stärkt övervakning av läkemedel efter marknadsföring.
EMA har också försökt öka öppenheten kring data från kliniska prövningar – inte som en direkt följd av Vioxx-händelsen, utan för att skapa ”tillit och förtroende för systemet”.
I tvivel
Tio år senare diskuterar forskarna fortfarande om MSD borde ha dragit tillbaka Vioxx, och vissa hävdar att det var ett misstag.
Ovanligtvis sker indragningar stegvis, säger Richard Bergström, generaldirektör för European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA). Man börjar med vissa begränsningar av användningen av produkten, flyttar den till andra linjens användning, sedan tredje linjens användning och drar sedan tillbaka den helt och hållet.
”Det är fortfarande för tidigt att säga om det var rätt beslut eftersom vi fortfarande inte vet varför vissa patienter får biverkningar av ett läkemedel medan andra inte får det”, medger Bergström.
”Jag skulle ha förespråkat att Merck inte skulle dra tillbaka det utan i stället släppa alla data om läkemedlet”, säger Krumholz.
Han påpekar att vissa patienter är villiga att ta ett läkemedel även om de har en kardiovaskulär riskfaktor. ”Patienterna behöver känna till riskerna. Det här handlar om att se till att patienterna kan fatta välgrundade beslut och känna till riskerna. I det här fallet finns det goda bevis för att det finns en 30 procent högre risk för kardiovaskulära händelser med ett läkemedel som Vioxx”, hävdar Krumholz.
Vid tiden för indragningen var skämtet att alla reumatologer lagrade Vioxx på grund av dess effektivitet
Inte heller Silman anser att Vioxx borde ha dragits in, eftersom det visade sig vara ett mycket effektivt antiinflammatoriskt läkemedel. ”Skämtet vid tiden för indragningen var att alla reumatologer lagrade Vioxx på grund av dess effektivitet.” Historien om Vioxx är inte så enkel och det handlade inte om att ”Vioxx var den onda killen”, säger han.
Om MSD inte hade dragit tillbaka läkemedlet kanske tillsynsmyndigheterna hade ansett att det inte skulle ha använts till patienter med redan existerande hjärtproblem och äldre personer, funderar Silman. ”Det var inte nödvändigtvis givet att Vioxx skulle ha dragits tillbaka helt och hållet. Diklofenak har till exempel inte dragits tillbaka och finns fortfarande på marknaden, men med rådet att använda det med försiktighet”, säger han.
Richard Bergström, generaldirektör för European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations
För Bergström representerade Vioxx den ”första riktiga förlusten av ett modernt blockbuster-läkemedel” som kom ut på 1980- och 1990-talen, innan industrin senare förlorade andra produkter som Avandia (rosiglitazon) och Reductil (sibutramin). ”Det ledde till en helt ny reflektion om huruvida vi förskönade vetenskapen eller inte, och bidrog till den besatthet som industrin nu har när det gäller att samla in realtidsdata om läkemedel”, säger han.
För industrin kommer datautvinning om den verkliga användningen av en produkt, i motsats till att förlita sig på data från kliniska prövningar, att komplettera rapporter om spontana biverkningar (ADR) för att tillhandahålla riktiga data om effektivitet och säkerhet för betalare och ersättningsorgan.
Vioxx förändrade det sätt på vilket läkemedelsövervakningsavdelningarna arbetade inom företagen och bidrog till att man nu lägger större vikt vid riskhanteringsplaner – studier som företagen måste göra efter det att en produkt har fått en licens, i stället för att förlita sig på rapporteringen av biverkningar.
”Vioxx, tillsammans med Mediator-affären (benfluorex) i Frankrike, bidrog båda till det nya förstärkta system för säkerhetsövervakning som vi har i EU och som trädde i kraft 2012”, säger Bergström.
Säkerhetssignaler
Normalt sett förlitar sig samhället på ADR-övervakning för att fånga upp läkemedelssäkerhetssignaler, men när det gäller Vioxx var det APPROVe-studien som ledde till att produkten drogs tillbaka.
Krumholz anser att ADR-övervakningen är ”helt otillräcklig” och tillägger att de kardiovaskulära händelserna i Vioxx inte skulle ha upptäckts genom ADR-rapporter. ”När man har ett vanligt problem som hjärtinfarkt är det osannolikt att kliniker skulle rapportera det och veta att det orsakades av ett läkemedel. Vi behöver en sofistikerad analys av data om klinisk praxis.” Han förespråkar ”big data”-initiativ, som utnyttjar data från verklig praxis, för att hjälpa till med läkemedelsövervakningen.
Silman håller med: ”Om du råkar ut för en hjärtinfarkt eller cancer, vilket är så vanligt, skulle du då tillskriva orsaken till detta ett läkemedel som du har tagit under några år? Det är svårt att hänföra vanliga sjukdomsfall till ADR-händelser.” Det kan bara göras med hjälp av storskaliga observationsstudier, säger han och tillägger att samhället måste dra nytta av stora datamängder, som ”care.data” och Clinical Practice Research Datalink, för att identifiera risker.
Undervika upprepningar
Möjligheten att en annan Vioxx inträffar är reell, eftersom alla biverkningar inte är kända vid den tidpunkt då ett läkemedel godkänns. Det finns många läkemedel och vi känner fortfarande inte till alla deras risker. Svaret ligger i riskhanteringsplaner, förbättrad öppenhet och användning av stora datamängder för att hjälpa forskare att förstå riskerna med läkemedel i den verkliga världen.
Krumholz anser att det inte handlar om ett ”dåligt företag, utan om den mänskliga naturen”. I alla interna e-postmeddelanden från MSD som han läste under rättegången fanns det inga MSD-anställda som han uppfattade som ute efter att skada människor. ”Folk trodde på läkemedlet. Det kommer alltid att finnas människor i företag som blir överexalterade av en produkt och överdriver dess fördelar, men detta måste stävjas genom oberoende analyser.”
Elizabeth Sukkar är nyhetsredaktör för The Pharmaceutical Journal.
Timeline
Källa: Tarique012 / Wikimedia Commons
1999: Vioxx lanseras för artros, smärta hos vuxna och menstruationssmärta.
November 2000: VIGOR publiceras och visar att fler hjärtattacker inträffar hos patienter som tar Vioxx än hos patienter som tar naproxen.
April 2002: Ändringar i märkningen av Vioxx görs i USA på grund av VIGOR-data.
November 2003: Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) avslutar granskningen av COX-2s och säger att fördelarna överväger riskerna; försiktighet rekommenderas för patienter som har en historia av gastrointestinala problem eller hjärtproblem och som tar aspirin.
27 september 2004: MSD kontaktar den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) för att diskutera data safety monitoring board’s beslut att stoppa APPROVe-studien om Vioxx eftersom den visade en ökning av kardiovaskulär risk och stroke. Detta var den första demonstrationen av en skillnad i jämförelse med placebo och stödde signalen från VIGOR-studien.
30 september 2004: MSD drar frivilligt tillbaka Vioxx i hela världen.
Oktober 2004: EMA börjar granska alla COX-2s.
Juni 2005: EMA:s granskning visar en ökad risk för kardiovaskulära biverkningar för COX-2s. EMA upphäver försäljningstillståndet för valdecoxib (Bextra) och lägger till nya kontraindikationer och varningar för andra COX-2s som finns tillgängliga i EU.
Oktober 2005: EMA avslutar granskningen av icke-selektiva NSAID och finner inga nya säkerhetsproblem.
Oktober 2006: Baserat på nya uppgifter säger EMA att det finns en möjlighet till en liten ökad risk för trombotiska händelser för vissa icke-selektiva NSAID, särskilt när de används i höga doser och under långa perioder.
Oktober 2011: EMA godkänner att vissa icke-selektiva NSAID-preparat får en liten ökad risk för trombotiska händelser, särskilt när de används i höga doser och under långa perioder: På grund av nya studier inleder EMA en ny granskning av den kardiovaskulära säkerheten för icke-selektiva NSAID:er.
Källa: .com
Oktober 2012: EMA avslutar granskningen och säger att nya uppgifter bekräftar de kardiovaskulära fynd för icke-selektiva NSAID som gjordes 2005 och 2006. Rekommenderar att kommittén för riskbedömning av säkerhetsövervakning (PRAC) bedömer diklofenak.
Juni 2013: EU:s PRAC avslutar granskningen av diklofenak: säger att fördelarna fortfarande överväger riskerna, men att det är förknippat med en liknande kardiovaskulär risk som COX-2s. Produktinformation uppdaterad.
Juni 2014: EMA inleder granskning av högdos ibuprofen (2 400 mg per dag) efter oro för att det kan ha en liknande kardiovaskulär risk som COX-2s. It will also review data on the interaction of ibuprofen with low-dose aspirin.