Genetiska fynd
Tabell 1.
Tabell 1. PANK2-mutationer som identifierats hos patienter med pantothenatkinasassocierad neurodegeneration.
PANK2-mutationer hittades i 66 av 98 familjer med patienter med Hallervorden-Spatz syndrom (tabell 1). Av 49 familjer vars medlemmar hade klassisk sjukdom hade alla mutationer i PANK2. Av 49 familjer vars medlemmar hade atypisk sjukdom hittades mutationer hos 17 (35 procent). Nollmutationer hittades i 36 av 92 alleler hos patienter med klassisk sjukdom, men i endast 2 av 31 alleler hos patienter med atypisk sjukdom. Alla patienter med två nollalleler hade den klassiska formen av sjukdomen.
Två PANK2-mutationer, båda missense-mutationer, stod för en tredjedel av sjukdomsallelerna. G411R utgjorde 31 sjukdomsrelaterade alleler i 27 familjer och T418M förekom 10 gånger i 6 familjer. G411R sågs på en bakgrund av en delad haplotyp som härrörde från markörer som sträckte sig över 1 cM och flankerade PANK2, vilket tyder på en grundareffekt för denna mutation (data visas inte). Majoriteten (81 procent) av de 27 familjerna med G411R-mutationen var av europeisk härkomst. Ingen av dessa sekvensförändringar sågs i någon av de mer än 100 kontrollkromosomerna.
En spännande egenskap hos G411R-mutationen är att i sex familjer som bär på denna mutation (fyra med klassisk sjukdom och två med atypisk sjukdom) upptäcktes ingen mutation på den andra kromosomen. Familjer med endast en identifierad mutation kunde inte särskiljas från familjer med två mutationer. Med vår nuvarande strategi skulle vissa mutationer inte kunna påvisas (t.ex. promotermutationer). Av nio familjer med en enda muterad allel hade dock sex en allel med en G411R-mutation. Denna observation är slående eftersom mutationer i båda allelerna upptäcktes i nästan alla familjer, och den tyder på att G411R kan vara semidominant, där en allel är tillräcklig för att orsaka sjukdom givet vissa genetiska bakgrunder. I motsats till denna hypotes observerades ingen sjukdomsfenotyp hos G411R-heterozygota bärande föräldrar till drabbade personer. Miljöexponering eller modifierande effekter av andra gener, inklusive de för enzymer nedströms i koenzym A-syntesvägen, kan också ha en roll i sjukdomens patogenes, i samverkan med G411R-allelen.
Kliniska resultat
På grundval av befintlig klinisk information skiljde sig de 123 patienterna som studerades inte från de 63 som uteslöts på grund av otillräcklig klinisk information. Information om varje klinisk egenskap fanns inte tillgänglig för varje patient som ingick i vår studiekohort.
De kliniska egenskaperna hos vår kohort av 66 PANK2-mutationspositiva patienter med klassisk sjukdom var anmärkningsvärt homogena. Pantothenatkinasassocierad neurodegeneration presenterades vanligtvis före 6 års ålder (i 88 procent av fallen), med en genomsnittlig (±SD) ålder vid insjuknandet på 3,4±3,0 år (intervall, 0,5 till 12). De vanligaste förekommande symtomen var gång- eller hållningssvårigheter, som förekom hos 40 av 51 patienter för vilka information fanns tillgänglig (78 procent). Dessa symtom var mycket mindre vanliga bland patienter som hade den senare insjuknande formen av sjukdomen eller som inte hade PANK2-mutationer (P<0,001).
De dominerande neurologiska dragen var extrapyramidala och inkluderade dystoni, dysartri, rigiditet och koreoathetos (51 av 52 patienter ). Dystoni var en nästan konstant tidig manifestation (45 av 52 patienter ). Tidig dystoni involverade ofta kraniemuskulaturen och lemmuskulaturen, medan axial dystoni dominerade senare. Involvering av kortikospinalbanan, med spasticitet, hyperreflexi och tecken på utsträckta tår, var vanligt (13 av 52 patienter ), liksom kognitiv nedgång (15 av 52 patienter ). Anfall rapporterades inte hos någon patient med klassisk sjukdom. Fyrtiofem av 66 patienter med klassisk sjukdom (68 procent) hade kliniska eller elektroretinografiska tecken på retinopati. Optisk atrofi var sällsynt och förekom endast hos 2 av 66 patienter (3 procent). Acantocytos rapporterades hos 8 procent av patienterna med klassisk sjukdom. Eftersom acantocytos inte eftersöks rutinmässigt förblir dess verkliga prevalens bland patienter med pantothenatkinasassocierad neurodegeneration osäker. Vi observerade att klassisk pantothenatkinasassocierad neurodegeneration fortskred i en ojämn takt, med perioder av markant försämring, som ofta varade en till två månader, varvade med längre perioder av klinisk stabilitet. Majoriteten av patienterna med klassisk pantothenatkinasassocierad neurodegeneration (85 procent) blev icke ambulerande inom 15 år efter sjukdomsdebuten.
De kliniska dragen hos de 23 patienterna med atypiskt Hallervorden-Spatz-syndrom och PANK2-mutationer var heterogena. Dessa patienter var betydligt äldre vid sjukdomsdebuten än patienter med klassisk sjukdom (13,7±5,9 år vs 3,4±3,0 år , P<0,001). I sällsynta fall hade dessa patienter mycket tidiga ospecifika problem (3 av 20 patienter för vilka information fanns tillgänglig ), inklusive utvecklingsförsening (2 av 20 patienter ). Extrapyramidala defekter utvecklades hos 16 av 22 patienter med atypisk sjukdom (73 procent), men dystoni och rigiditet var i allmänhet mindre allvarliga och långsammare progressiva än hos patienter med klassisk sjukdom. De flesta av dessa patienter (14 av 22 ) fortsatte att kunna gå in i vuxen ålder, men hos många utvecklades sjukdomen så småningom till förlust av oberoende gångförmåga. Spasticitet, hyperreflexi och andra tecken på att kortikospinalbanan är involverad var vanliga (3 av 17 patienter) och progressiva och begränsade så småningom ambuleringen. Frysning rapporterades hos 3 av 20 patienter med atypisk sjukdom (15 procent). Kliniska tecken på retinopati eller optisk atrofi var mycket mindre vanliga än hos patienter med klassisk sjukdom (3 av 15 patienter , P<0,001).
En oväntad upptäckt var att hos 9 av de 23 patienterna med atypisk pantothenatkinasassocierad neurodegeneration (39 procent) var talsvårigheter, inklusive palilalia (upprepning av ord eller fraser) och dysartri, antingen det enda presenterande draget eller en del av den tidiga sjukdomen. Däremot var det ingen patient med klassisk pantothenatkinasassocierad neurodegeneration som uppvisade talsvårigheter (även om dysartri utvecklades senare hos 16 av dessa patienter). Psykiatriska symtom med kognitiv nedgång, som påminner om frontotemporal demens, var framträdande hos patienter med atypisk pantothenatkinasassocierad neurodegeneration (6 av 18 patienter för vilka information fanns tillgänglig ) och sällsynta hos patienter med klassisk pantothenatkinasassocierad neurodegeneration; dessa symtom omfattade personlighetsförändringar med impulsivitet och våldsamma utbrott, depression och emotionell labilitet.
Tillräckligt övertygande är den kliniska jämförelsen mellan patienter med diagnosen atypiskt Hallervorden-Spatz-syndrom som hade en PANK2-mutation och de som inte hade det. Bland de patienter för vilka de presenterade symtomen noterades i journalen presenterade 6 av 18 med atypisk sjukdom och PANK2-mutationer talsvårigheter, medan ingen av de 17 med atypisk sjukdom som inte hade någon PANK2-mutation hade denna presentation (P<0,05). Psykiatriska symtom utvecklades hos 6 av 18 patienter med atypisk sjukdom och PANK2-mutationer men hos ingen patient med atypisk sjukdom utan PANK2-mutationer (P<0,05). I övrigt liknade patienterna utan PANK2-mutationer dem med mutationer: de hade i allmänhet extrapyramidal och kortikospinal dysfunktion; deras medelålder vid sjukdomsdebut var 7,0±9,9 år (intervall, 0,5 till 38); och deras familjehistoria indikerade att de hade drabbade syskon eller att deras fall var sporadiska, båda fynd som är förenliga med autosomalt recessivt arv.
Radiografiska fynd
Figur 1.
Figur 1. Mönster på T2-viktad magnetisk resonanstomografi av hjärnan.
Bilden till vänster är av en normal patient. En bild av en PANK2-mutationspositiv patient med Hallervorden-Spatz syndrom (mitten) visar hypointensitet (tjock pil) med ett centralt område med hyperintensitet (tunn pil) i den mediala globus pallidus (tigerögat tecknet). På en bild av en mutationsnegativ patient med Hallervorden-Spatz syndrom (höger) ses endast en region med hypointensitet (pil) i den mediala globus pallidus.
En slående korrelation hittades mellan MRT-fynden och närvaron eller frånvaron av PANK2-mutationer hos patienter med Hallervorden-Spatz syndrom. Alla MRT-bilder som granskades från 28 patienter med PANK2-mutationer (24 med klassisk sjukdom och 4 med atypisk sjukdom) visade bilaterala områden med hyperintensitet inom ett område med hypointensitet i mediala globus pallidus på T2-viktade bilder, ett mönster som är känt som ”tigerögat ”9 (figur 1). I rapporter om MRT-undersökningar från ytterligare 41 mutationspositiva patienter (36 med klassisk och 5 med atypisk sjukdom) beskrevs dessutom i detalj att de uppvisade dessa specifika förändringar. Det har faktiskt inte hittats några PANK2-mutationspositiva patienter som saknar tigerögontecknet.
Vi fann också att det omvända förhållandet var sant, det vill säga att vi inte fann några tecken på tigerögonmönstret på MRT hos någon mutationsnegativ patient. MRT-filmer från 16 mutationsnegativa patienter visade endast hypointensitet i globus pallidus på T2-viktade bilder (figur 1). I denna patientgrupp var cerebellär atrofi och järndeposition i den röda kärnan och dentatkärnan vanliga drag som inte sågs hos patienter som hade klassisk sjukdom eller hos dem som hade atypisk sjukdom med PANK2-mutationer. Tigerögontecknet är således starkt korrelerat med PANK2-mutationer (P<0,001).
På grundval av denna korrelation bedömde vi värdet av enbart hjärn-MRI för att förutsäga mutationsstatus. I en liten undergrupp av symtomatiska patienter med Hallervorden-Spatz syndrom som inte ingick i vår studie på grund av otillräcklig klinisk information, identifierade vi sex patienter enbart genom närvaron av ögon-av-tigern tecknet och analyserade deras DNA för PANK2 mutationer. Alla sex patienterna visade sig ha PANK2-mutationer på båda kromosomerna, ett resultat som ytterligare stödjer korrelationen mellan närvaron av dessa mutationer och eye-of-the-tiger-tecknet.