Hemoglobinproduktion
Förändringar i utvecklingen av produktionen av de olika hemoglobinerna framgår av figur 116-7. Innan bildandet av andra kedjor börjar kan oparade globinkedjor bilda tetramerer, vilket resulterar i förekomsten av ε4.120 Nästan omedelbart därefter börjar produktionen av α-kedjor och ζ-kedjor, och hemoglobinerna Gower 1 (ζ2-ε2), Gower 2 (α2-ε2) och Portland I (ζ2-γ2) bildas121 . Vid 5-6 veckors dräktighet utgör hemoglobinerna Gower 1 och Gower 2 42 % respektive 24 % av det totala hemoglobinet, medan det fetala hemoglobinet (α2-γ2) utgör resten. Vid 14-16 veckor utgör hemoglobin F 50 % av det totala hemoglobinet, och vid 20 veckor utgör det mer än 90 % av hemoglobinet.122,123 Små mängder hemoglobin A (α2-β2) finns, med början vid 6-8 graviditetsveckor. Den ökning av β-kedjeproduktionen som sker mellan 12 och 20 graviditetsveckor förklarar den plötsliga ökningen av mängden hemoglobin A som hittas i slutet av graviditetens första trimester. Tetramerer av γ-kedjor (γ4, eller hemoglobin Barts) och β-kedjor (β4, eller hemoglobin H) kan hittas vid tillstånd där α-kedjesyntesen är nedsatt eller saknas, till exempel α-thalassemi-syndromen.
Fetalt hemoglobin kan lätt särskiljas immunologiskt och biokemiskt från vuxet hemoglobin. Den viktigaste fysiologiska egenskapen hos fetalt hemoglobin är den minskade interaktionen med 2,3-difosfoglycerat (2,3-DPG). 2,3-DPG binder till deoxyhemoglobin i ett hålrum mellan β-kedjorna och stabiliserar deoxyformen av hemoglobin, vilket resulterar i en minskad affinitet mellan hemoglobin och syre. 2,3-DPG binder mindre effektivt till γ-globinkedjorna på grund av den avvikande aminosyrasekvensen i icke-α-kedjan. Följaktligen minskar 2,3-DPG inte syreaffiniteten hos hemoglobin F lika mycket som hos hemoglobin A.
Det finns andra skillnader i fysiska egenskaper mellan fetalt och vuxet hemoglobin. Hemoglobin F är mer lösligt i starka fosfatbuffertar än hemoglobin A.101 Hemoglobin F oxideras lättare till methemoglobin än hemoglobin A, och det har en betydligt större affinitet för syre än vuxenhemoglobin till följd av skillnader i bindning till 2,3-DPG. Fosterhemoglobin är resistent mot syrautlösning, vilket gör det möjligt att differentiera celler som innehåller fosterhemoglobin från celler som innehåller hemoglobin A.101
De totala γ-kedjorna i blodet hos foster och nyfödda utgörs till 70-80 % av Gγ-kedjor. Denna fraktion sjunker till cirka 40 % vid 5 månaders ålder. Denna unika skillnad i produktion av Gγ-kedjor som finns hos fostret bidrar till att skilja fetal hematopoiesis från den som finns senare i livet. Under stress återgår det äldre spädbarnet och den vuxne till denna intrauterina form av fetal hemoglobinstruktur. Detta inträffar ofta vid leukemiska tillstånd hos barn och vuxna, och även vid andra tillstånd.124,125 Förseningen av övergången från hemoglobin F till hemoglobin A har noterats vid förhållanden med hypoxi hos modern,126 hos spädbarn som är små i förhållande till sin gestationsålder,127 och hos spädbarn till diabetessjuka mödrar.128,129 Förhöjda nivåer av fetalt hemoglobin kan ha skyddande effekter i vissa sjukdomstillstånd, och mycket forskning har gjorts för att identifiera övergången från fetalt till vuxet hemoglobin, för att ”slå på” γ-globin-genuttrycket och öka produktionen av fetalt hemoglobin.130 De regulatorer som är inblandade i produktionen av hemoglobin F är bland annat B-cellslymfom/leukemi 11A, myeloblastosprotonokogenprotein och Krüppel-like factor 1. Dessutom spelar mikroRNA 15a och 16-1 en roll i genregleringen.
Den postpartala minskningen av den fetala hemoglobinproduktionen och av den intercellulära fördelningen av fetala och vuxna hemoglobiner har undersökts ingående under de första levnadsmånaderna. Omedelbart efter födseln sker en kortvarig ökning av hemoglobin F-koncentrationen, följt av en stadig nedgång (figur 116-8). Studier av den intercellulära fördelningen av hemoglobin F med hjälp av den relativt okänsliga syre-elutionstekniken har visat att fördelningen av hemoglobin F är ganska heterogen under de första levnadsmånaderna. Vid tre månader blir fördelningen av hemoglobin F bimodal, med populationer av celler som innehåller syreresistent hemoglobin F och populationer av vuxna ”spökceller”. Dessa observationer har föreslagit att celler som innehåller hemoglobin från fostret ersätts av en population av celler som innehåller vuxet hemoglobin under den tidiga postnatala perioden.
Förändringar sker i hastigheterna för produktionen av röda blodkroppar omedelbart före födseln och under de första månaderna efter födseln. Sett till kroppsvikt är produktionen av röda blodkroppar under de sista månaderna av dräktigheten betydligt större jämfört med produktionen i vuxen ålder. Omedelbart efter födseln minskar erytropoesen avsevärt, förmodligen som en anpassning till miljön utanför livmodern, och produktionen av röda blodkroppar ligger på en låg nivå under de första levnadsveckorna. Studier av globinkedjesyntesen visar tydligt att det sker en stadig och linjär minskning av γ-kedjesyntesen under perioden med minskad erytropoesi hos nyfödda. Nya syntetiserade röda blodkroppar som förekommer i cirkulationen när erytropoesen återupptas innehåller huvudsakligen vuxenhemoglobin. Dessa observationer kan förklara den korta platån i andelen fetalt hemoglobin (men inte de absoluta nivåerna) efter födseln och uppkomsten av celler som huvudsakligen innehåller vuxet hemoglobin under den andra och tredje levnadsmånaden. Dessa resultat, tillsammans med resultaten av analyser av den intercellulära fördelningen av fetalt och vuxet hemoglobin med känsliga immunologiska metoder, tyder på, även om de inte bevisar, att övergången från produktion av fetalt till vuxet hemoglobin sker i samma erytrocytpopulation. Denna slutsats stämmer också överens med mönstren för produktion av fetala och β-kedjor i kolonier av röda blodkroppar som odlas från neonatalt blod.131
Studier visar att den typ av globinkedjor som produceras vid olika utvecklingsstadier inte har något nära samband med platsen för erytropoesin. Det verkar som om ζ- och ε-kedjor syntetiseras i både primitiva och definitiva cellinjer. Dessutom sker övergången från produktion av γ-kedjor till β-kedjor synkront i hela levern och benmärgen under de senare stadierna av fosterutvecklingen. Övergången från γ-kedjesyntes till β-kedjesyntes är närmast relaterad till postkonceptionell ålder och inte kronologisk ålder.124 Således fortsätter för tidigt födda barn att syntetisera relativt stora mängder γ-kedjor (och fetalt hemoglobin) fram till 40 veckors graviditet.