Modafinil add-on vid behandling av bipolär depression

Modafinil är en ny substans som först godkändes som ett vakenhetsfrämjande medel vid narkolepsi och som senare befanns vara säkert och effektivt i flera kontrollerade studier av ADHD (attention deficit hyperactivity disorder). Modafinils biokemiska mekanism skiljer sig från de vanliga farmakologiska behandlingarna av ADHD, såsom amfetamin, som frigör dopamin. Det finns inga studier som visar att modafinil är bättre än amfetamin eller metylfenidat vid ADHD eller narkolepsi, men modafinil verkar ha en låg missbrukspotential i djur- och humanstudier och är därför lämpligare både för den enskilde klinikern och för hälso- och sjukvårdssystemet. Ytterligare användningsområden för modafinil baserat på dess stimulerande egenskaper har undersökts för flera ytterligare diagnoser.

Bipolär depression är ett högprioriterat forskningsområde på grund av uppgifter som visar att bipolära patienter tillbringar en stor del av sitt liv i kliniskt signifikanta depressioner och att nuvarande behandlingar är otillräckliga för hantering av dessa bipolära depressioner. En nyligen genomförd studie av Sachs et al. (1) i Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) visade att behandling med sertralin eller bupropion som tillägg till en stämningsstabilisator inte hade någon nytta vid behandling av bipolär depression. I detta nummer av Journal rapporterar nu Frye et al. om en multicenterstudie av modafinil vid bipolär depression. I studien tilldelades slumpmässigt 85 patienter med bipolär sjukdom och kliniskt signifikant depression trots pågående behandling med stämningsstabiliserande medel. Fyrtiofyra procent av de patienter som utsågs att få modafinil add-on svarade inom studiens sex veckor, och endast 23 procent av de som fick placebo add-on svarade, en betydande skillnad.

I tidigare studier har modafinil inte visat sig vara effektivt vid unipolär depression (2) . Det är frestande att tro att detta kan återspegla en högre prevalens av psykomotorisk retardation i bipolär depression, som därför är mer mottaglig för modafinil. Mätningar av trötthet och sömnighet skiljde sig dock inte åt efter modafinil- och placebobehandling i studien av Frye och medarbetare.

Manisk switch var inte vanligare med modafinil än med placebo. Den genomsnittliga dagliga dosen av modafinil var dock endast 174 mg (maximalt 200 mg), och i studier av narkolepsi och ADHD har man ibland använt mycket högre doser. Patienter med tidigare historia av stimulantinducerad mani uteslöts från Frye et al:s studie. Risken för mani vid klinisk användning av modafinil vid bipolär depression bör utvärderas på grundval av patientens tidigare historia, särskilt om dostitrering över 200 mg är nödvändig.

Över hälften av patienterna i studien tog också ett antidepressivt läkemedel. Medan Sachs et al:s studie antydde att vissa antidepressiva medel hjälper föga vid bipolär depression (1) , har andra antidepressiva medel som inte ingick i Sachs et al:s studie visat sig vara effektiva vid bipolär depression, särskilt antidepressiva medel med mer noradrenalinåterupptagshämmande egenskaper (3) . Terapeutiska effekter av antidepressiva läkemedel vid bipolär depression utvecklas med tiden, och det är oklart i artikeln av Frye et al. hur många patienter som fick antidepressiva läkemedel som hade tagit dessa läkemedel under lång tid eller om de började ta dem endast två veckor före studien.

Svarsfrekvensen hos patienterna i den aktuella studien på modafinil var 44 %, vilket författarna påpekar är liknande svarsfrekvensen i flera tidigare studier av antidepressiv behandling av bipolär depression (4) . Mer än hälften av patienterna i Frye et al. tog redan antidepressiva läkemedel och en stämningsstabilisator. Svarsfrekvensen på cirka 23 % skiljde sig inte åt mellan dem som fick antidepressiva medel plus placebo och dem som endast fick placebo. Detta skulle kunna tyda på att den aktuella patientgruppen representerade antidepressiva misslyckanden, men svarsfrekvensen liknar svarsfrekvensen på cirka 23 % i studien av Sachs et al. (1) för bipolärt deprimerade patienter som behandlades med placebo eller bupropion eller paroxetin. Det är uppenbart att det finns många skillnader mellan patientgrupper som uppfyller kriterierna för diagnosen bipolär depression.

Den aktuella studien var dubbelblind, men alla deltagare, både läkare och patienter, visste att det var en studie av ett nytt läkemedel med stimulansliknande egenskaper. Det är troligt att lämpliga patienter som hänvisades till den här studien av dem själva och deras läkare ansågs behöva en stimulansliknande substans, kanske på grund av trötthet, lustlöshet eller psykomotorisk retardation. Patienter med framträdande agitation eller sömnlöshet skulle vara mindre benägna att bli hänvisade till eller samtycka till att delta i en studie där de skulle kunna få ett stimulerande medel. Detta skulle delvis kunna vara orsaken till de positiva resultaten.

Ofta finner man positiva resultat i små undersökningar av nya substanser som initierats av utredare, men större studier misslyckas med att bekräfta dem. Det är ganska vanligt att man efter en liten positiv studie kommenterar att den bör bekräftas i en mycket större studie. Detta är kanske inte en universell regel, eftersom utredarna i en större studie kan förlora motivationen att välja en lämplig undergrupp som skulle kunna reagera på den substans som testas. Det är biologiskt rimligt att modafinil kan vara användbart i vissa fall av bipolär depression, och de nuvarande resultaten hos 85 patienter stöder denna möjlighet. En studie med kanske 300 patienter skulle kunna sätta rekryteringskapaciteten hos de deltagande centren på prov och leda till att de blir mindre diskriminerande i sitt val av patienter. Denna strategi kanske inte leder till definitiv ytterligare kunskap om nyttan av modafinil för vissa bipolära deprimerade patienter.

Betyder den aktuella studien att modafinil är den bästa behandlingen för alla bipolära patienter med depression? Vi bör undvika att anta att en statistisk fördel av en behandling för bipolär depression som en diagnostisk enhet är relevant för alla patienter med detta heterogena tillstånd. Patienterna i den aktuella studien tog alla humörstabiliserande medel. Att börja med en stämningsstabilisator skulle vara förstahandsvalet för alla patienter som inte behandlas på detta sätt. Många av patienterna i Frye et al. tog en stämningsstabilisator, och Young et al. (5) har visat att det ofta kan vara effektivt att lägga till en andra stämningsstabilisator hos patienter som får ett depressivt återfall i bipolär sjukdom samtidigt som de tar en stämningsstabilisator. Med tanke på att modafinil är en dyr behandling kan det mycket väl finnas bipolärt deprimerade patienter för vilka lämplig behandling skulle vara en återupptagshämmare som också är effektiv på noradrenalin, till exempel venlafaxin (3) .

Det har gjorts vissa prekliniska studier av potentiella vakenhetsframkallande behandlingar som fungerar biokemiskt genom att hämma histamin H 3-receptorn i hjärnan. Modafinil har dock beteendeeffekter även hos möss vars H 3-receptor är genetiskt utslagen (6) . Det är möjligt att modafinil verkar på hypokretinsystemet (7) , ett unikt peptidneurotransmittorsystem som är onormalt vid narkolepsi men som sannolikt inte är en nyckelspelare i den biokemiska mekanismen för bipolär depression. Därför kan man tänka sig modafinil som en ospecifik eller symtomatisk behandling av bipolär depression. I nyligen genomförda studier har man funnit att så olika behandlingar som ketamin (8) , ett bedövningsmedel som antagoniserar N -metyl-d -asparaginsyrereceptorer, å ena sidan, och motion (9) , å andra sidan, kan vara användbara vid depression. Det kan vara så att ett symptomatiskt snarare än ett hypotesbundet tankesätt är det bästa sättet för en kliniker att hjälpa en patient med bipolär depression.