Curator: Jonathan Bard
Eugene M. Izhikevich
Milos Rancic
Nick Orbeck
Figure 1: A section through an early mouse kidney shows the mix of collecting ducts and nephron tubules in a mesenchyme matrix that have been generated by the morphogenetic processes of tube branching (collecting duct system) and mesenchyme-to-epithelial transformation (nephrons)
Morphogenesis means the generation of form, and usually in the context of developmental biology where it means the generation of tissue organization and shape in animal and plant embryos (it also covers the generation of internal organization in complex single-cell organisms such as Acetabularia – an area not discussed here). Morfogenes behandlar därför till synes enkla problem som: hur epitelkanaler förgrenar sig i körtlar (figur 1), hur nerver migrerar till och känner igen sina mål, hur mesenkymala celler samlas för att bilda förmuskel- och förbenskondensationer, hur senor kopplas samman med lämpliga ben och hur celler ändrar sin form.
Morfogenesen omfattar också mer komplicerade frågor som inbegriper flera samordnade morfogenetiska processer, t.ex. hur ben formas och hur det tidiga däggdjurshjärtat omorganiserar sig självt och sina tillhörande blodkärl för att skapa ett vuxenhjärta med fyra kammare. Den täcker faktiskt allt som har med biologisk formning och utvecklingsanatomi att göra. Även om frågorna är enkla har de visat sig vara svåra att besvara.
Morfogenes är en av de fyra viktigaste sammankopplade klasserna av händelser som kännetecknar hela utvecklingen:
- Mönsterbildning: Det är en av de viktigaste delarna i denna process som är en del av en ny process, som är en del av en ny process: De ”klockmekanismer” som reglerar när händelserna inträffar. Klockor kan direkt reglera morfogenesen hos enskilda vävnader, t.ex. somiter, och förändringar av händelsernas relativa timing (heterokroni) kan driva utvecklingen av nya kroppsplaner.
- Celldifferentiering: Förändringar i en cells uppsättning uttryckta gener (dess molekylära fenotyp)
- Morfogenes: De processer som genererar vävnadsorganisation och -form och är vanligen svaret i efterföljande led på timing och mönstring.
Varje av dessa processer inbegriper vanligtvis signalering från en vävnad till en annan, signalerna resulterar i förändringar i proteinaktivitet och i genuttryck som genererar händelser (förändringsmotorer) som antingen kan vara cellautonoma eller kan inbegripa cellsamarbete.
”Morfogenesen är viktig”
- Den är ansvarig för vävnadsorganisationen och därmed för en stor del av en organisms anatomi, fysiologi och beteende.
- Mutationer som påverkar morfogenesen ligger till grund för många medfödda avvikelser hos människor.
- Mutationer som förändrar formen förändrar en arts lämplighet under selektionstryck och driver på så sätt på evolutionära förändringar.
”Morfogenesen är svår att studera”: Många av de viktigaste händelserna äger rum under den tidiga utvecklingen, när organens rudiment är små och svåra att studera, även om genetisk manipulation nu gör det möjligt att undersöka morfogenesen i organismer som Drosophila ] med mycket små embryon.
Contents
- 1 The Basics
- 2 The participating cells
- 3 Experimental approaches
- 4 The bigger picture
- 5 The current situation
- 6 References
- 7 See Also
The Basics
Tissue organization arises from cells exhibiting a set of well-defined morphogenetic behaviors (the morphogenetic toolkit – Table 1) that include movement, shape change, differential growth and apoptosis (programmed cell death). Differential growth is particularly important in plant morphogenesis, not considered here, where there is no cell movement (except by pollen tubes) and little apoptosis.
Som skala sträcker sig morfogenetiska händelser från organiseringen av subcellulära strukturer (t.ex. filopoder) genom migration av enskilda celler (t.ex. en neuralkamcell som rör sig med en hastighet av ungefär en mikrometer per minut) till den samordnade aktiviteten hos tusentals celler som åstadkommer de komplexa veckningar som gör det möjligt för ett enkelt hjärtrör att omorganisera sig självt under flera dagar (hos musen) till ett organ med fyra kammare. Vi vet praktiskt taget ingenting om hur en sådan samordning uppnås.
Då utvecklingen av varje vävnad i kroppen inbegriper morfogenes har den en enorm litteratur. Den här artikeln gör inget försök att vara heltäckande eller att i detalj betrakta något exempel på utvecklingsanatomi, utan försöker bara ge grunderna (detaljer om den molekylära grunden för morfogenetiska mekanismer finns i Davies 2005). Särskilda översikter kan hittas med hjälp av Pubmed och Google, medan läroböcker som diskuterar morfogenes inkluderar: Slack (2005) (en bra introduktion) och Gilbert (2006) (bred täckning). För en genomgång av materialet från tiden före 1990, se Bard (1990). Referenser till några viktiga exempel finns i tabell 1.
Denna artikel diskuterar morfogenesens cellulära processer; den molekylära grunden för dessa processer diskuteras i artikeln Cellular mechanisms of morphogenesis
De deltagande cellerna
Tre klasser av celltyper i tidiga embryon kan särskiljas på grundval av geometri:
1D: Denna klass omfattar enskilda celler, och deras viktigaste morfogenetiska process är rörelse. Exempel på detta är neuralkamceller, primordiala könsceller och somitderivat, och detta område har väckt stort intresse. Cellrörelsens riktning inom ett embryo styrs av spår (se kontaktstyrning och haptotaxis, tabell 1), signalgradienter (kemotaxis) eller gränsinteraktioner. De viktigaste problemen vid analys av cellmigration in vivo är att identifiera vilka celler som börjar röra sig, vilka signaler som initierar rörelsen, vilken typ av migrationsvägar det rör sig om och på vilket sätt de stannar. Detta forskningsområde har stärkts av vår förmåga att märka specifika cellpopulationer med transgena markörer (β-galaktosidas, grönt fluorescerande protein etc.) så att vi kan följa deras migrationer genom utvecklingen.
2D (egentligen: cellplattor): Polariserade epitelceller i monolager gör starka vidhäftningar från sida till sida till sina grannar, utsöndrar en basal lamina som andra celler kan vidhäftas till och upprätthåller en apikal yta som andra celler inte kan vidhäftas till (vilket är anledningen till att de förblir ett monolager). Epitelskivor bildar avgränsande ytor (t.ex. ytlig ektoderm och mesotheliala foder i kroppshålor) och rör (t.ex. tarmen) som kan vara arboriserade (t.ex. njurarnas samlingsrörsystem) (figur 1)). Endotelier bildar rören i kärlsystemet och liknar anatomiskt epitelier, men använder olika adhesions- och matrismolekyler. De viktigaste mophogenetiska processerna hos epitelier och endotelier är veckning, förflyttning (t.ex. gastrulation och epiboli), kontrollerad tillväxt (t.ex. kanalernas utbredning och förgrening) och konvergent utbredning (den mekanism som genom förändringar i cellform och grannrelationer gör det möjligt för rör och skikt att ändra sin form – t.ex.
3D: Detta är grupper av celler (vanligen mesenkymala) som direkt eller indirekt (t.ex. via extracellulära matrismolekyler) kan ansluta sig till andra liknande celler över hela sin yta och som därför vanligen finns i 3D-sammanhang. Många mesenkymala celler är primitiva och genomgår en eller flera morfogenetiska processer (t.ex. rörelse) för att skapa en grundläggande vävnadsorganisation innan de kondenseras och differentieras till en rad olika celltyper (dermis, brosk, ben, muskler, senor etc.). Senare morfogenes bygger vidare på denna ställning.
Figur 2: Konfokal mikrobild av en tidig (E13) musnjure med två mesnchymala aggregat (röda) som är fästa vid en njurkanal: det övre har redan bildat ett lumen och gjort en basal lamina (grön) på väg att bli ett nefron. Denna bild belyser hur epitelcellerna bildar 2D-strukturer i en 3D-matris av mesenkym.
Epitel- och mesenkymceller kan ibland förvandlas till varandra och de tillhörande 3D- <> 2D-transformationer tvingar mesenkymala massor att skaffa sig lumen (t.ex.t.ex. bildning av blodkärl och njurar (figur 1)) och epitelceller att förlora sina vidhäftningar från sida till sida, vilket kan leda till delaminering och migrering från sina skikt (t.ex. migration av neuralkammarceller, uppdelning av somiter). De flesta funktionella vävnader är naturligtvis komplexa 3D-strukturer som består av både mesenkym- och epitelceller och deras derivat, tillsammans med nerv- och kärlvävnad. De morfogenetiska processer som leder till deras slutliga strukturer är rika och komplexa och inte väl förstådda.
Experimentella tillvägagångssätt
Det första stora tillvägagångssättet för att undersöka morfogenes var att titta på cellernas inneboende morfogenetiska egenskaper: Townes och Holtfreter (1955 – en klassiker) visade att slumpmässiga aggregat av celler från en blandning av amfibieembryonala vävnader inte bara skulle sortera sig själva i sina celltyper utan också generera en viss struktur. Artikeln visade att cellerna själva hade morfogenetiska egenskaper som de kunde använda, och stimulerade en hel del arbete under 60-, 70- och 80-talen om cellernas morfogenetiska förmågor.
En annan metod var att analysera cellernas beteende i vävnader som kommer att utvecklas i kultur där de kan manipuleras experimentellt. Eftersom kyckling- och amfibieembryon är relativt stora och lättillgängliga har de varit de modellarter som valts för att studera morfogenes (t.ex. neuralkammar- och nervvandringar, hornhinnans utveckling, gastrulation och epitelmorfogenes), även om man också har arbetat med det genomskinliga sjöborren (t.ex. dess gastrulation) och med musembryon (särskilt de kanaliserade körtlarna: njurar, spottkörtlar, lungor etc.). Inget av dessa tillvägagångssätt har varit särskilt användbart för att studera små ryggradslösa embryon.
Figur 3: Några grundläggande former av morfogenetisk rörelse. (Från Slack (2005), tillstånd söks)
Alt detta experimentella arbete har kulminerat i att man har lyckats klarlägga en uppsättning egenskaper som cellerna kan använda sig av för att skapa vävnadsorganisation (figur 3) och som kan kallas The Morphogenetic Toolkit (den morfogenetiska verktygslådan) Tabell 1. Detta innefattar egenskaper som cellrörelse och dess begränsningar, epitelial omorganisation och förgrening samt bildandet av utrymmen.
De flesta aktuella arbeten inom det allmänna området morfogenes fokuserar på
- Den molekylära grunden för dessa verktyg.
- Vilka av dessa verktyg cellerna använder för att skapa en viss vävnad och hur de använder dem.
Båda tillvägagångssätten kapitaliserar på användningen av transgena djur där genmanipulation har lett till förändringar i vävnadsorganisationen eller till markering av specifika celler (t.ex. med grönt fluorescerande protein). Sådana molekylära metoder kan användas för alla de viktigaste modellorganismerna – musen Mus musculis, zebrafisken Brachidanio rerio, fruktflugan Drosophila melanogaster och rundmasken Caenorhabditis elegans.
Den större bilden
Alla fullständiga undersökningar av en vävnads morfogenes börjar alltid med en detaljerad förståelse av dess utvecklingsanatomi. Detta följs av experiment för att upptäcka:
- ”Den cellulära organisation som ligger till grund för morfogenesen”. Detta omfattar den ursprungliga geometrin och alla ytor eller gränser som kommer att begränsa efterföljande cellbeteende.
- ”De signaler som initierar morfogenesen tillsammans med de initierande och mottagande cellerna”. Mycket är känt om detta (se Gilbert). Ett exempel på en signal är tillväxtfaktorn GDNF, som initierar både morfogenesen av musens njurar och koloniseringen av musens tarm av de neurala crestceller som kommer att bilda det enteriska nervsystemet.
- ”De cellbaserade processer som driver vävnadsbildningen” Denna väldefinierade uppsättning (den morfogenetiska verktygslådan tabell 1) innebär ofta att cellerna beter sig kooperativt, men vi vet lite om hur de gör detta.
- ”De molekylära drivkrafterna för cellprocesser” Morfogenes är en dynamisk process som drivs av ett begränsat antal molekylära mekanismer som involverar cellytan (t.ex. adhesionsmolekyler) och cytoskelettet. De viktigaste drivkrafterna är:
- Aktinkontraktion inom cytoskelettet Detta utgör den molekylära grunden för cellrörelse, epitelvikning etc.
- CAM-medierade cellkondenseringar: Ett första steg i utvecklingen av ben, muskler, brosk etc.
- Kontextuell tillväxt Epitelernas veckning i kycklingögats ciliarkropp och i den mänskliga hjärnan drivs av tillväxt som begränsas av fasta gränser.
- Apoptos Fingrarna separeras genom den apoptotiska förlusten av mesenkym mellan fingrarna.
- Hydrering av glykosaminoglykaner Detta kan generera håligheter (t.ex. är deras svullnad ansvarig för ögats främre och bakre kammare, liksom synoviala håligheter i leder och hjärtgelé i det tidiga hjärtat).
- Celldifferentiering Om mesenkymala celler blir epitelceller omorganiseras de från en 3D-massa till ett 2D-ark (och vice versa; t.ex. tidig nefronbildning – figur).
- Andra tillfälliga krafter Blodflödet i det tidiga hjärtat tvingas in i två strömmar, och deras separata tryck på endokardröret i utflödesbanan förvränger denna mjukvävnad och leder till bildandet av spiralseptum
- Hur morfogenetiska processer avslutas Föga uppmärksamhet har ägnats åt detta, men två exempel illustrerar möjligheterna
- En nyckelgen nedregleras. Detta sker i spottkörteln där förgrenande morfogenes underlättas av ett hyaluronidas. När enzymet försvinner upphör förgreningen.
- Den nya strukturen är i sig stabil. Ett intressant exempel är gränsbildning som medieras av eph-ephrininteraktioner. När en eph+-cell kommer i kontakt med en lämplig ephrin+-cell blockeras migrationsaktiviteten i båda cellerna och blandningen av celltyperna förhindras därför. Sådana interaktioner skapar stabila gränser mellan rombomerer i bakhjärnan (de kontrollerar också ryggmärgsnervernas banor och håller artärer och vener åtskilda).
Den nuvarande situationen
Morfogenes var ett viktigt forskningsområde på 70-talet och i början av 80-talet, men aktiviteten avtog sedan i takt med att fokus för forskningen inom utveckling flyttades till att upptäcka och studera de gener som är involverade i de nätverk som reglerar differentieringen. Morfogenes är nu tillbaka på dagordningen av tre skäl.
- Fyndet av molekyler (t.ex. ephs och ephrins) som styr vävnadsorganisationen, så att molekylärgenetiska tekniker kan tillämpas på analysen av morfogenes.
- Utvecklingen av teknik för transgena möss som gör det möjligt att testa molekylers morfogenetiska roller.
- Utvecklingen av vävnadsteknologi, som innebär att man tillämpar kunskapen om morfogenes för att skapa strukturer som är användbara för klinisk medicin.
Nettoresultatet har varit en enorm mängd arbete under 2000-talets första decennium som har förklarat mycket om de molekylära grunderna för morfogenes, även om man vet mindre om hur dessa integreras på cellulär nivå. Det finns alltså stora områden där vår förståelse är mycket begränsad, och problem som behöver lösas är bland annat:
- Hur neuroner organiserar sig själva för att skapa ett fungerande nervsystem
- Hur epitelceller omorganiserar sig själva till de invecklade former som ses i hjärtat, örat och tarmen.
- Hur mesenchymceller i en ren kondensation bildar muskler och ben, med all den komplexa formgivning som detta kräver.
- Hur muskler, senor, ben och ligament blir organiserade och integrerade.
Läsaren kommer att notera att en del av dessa frågor går längre än den definition av morfogenes som gavs tidigare. Så må det vara! Utveckling är ett svårt ämne, dess gränser är luddiga och molekylära insikter förändrar vårt tänkande. Detta är dock spännande tider för ämnet och vår förmåga att kombinera traditionella och molekylära experimentella tillvägagångssätt med lite smart tänkande kommer att revolutionera våra metoder för att undersöka hur specifika vävnader får sin form. Det verkar troligt att vi under nästa årtionde kommer att få verklig information om detaljerna i den komplexa vävnadsmorfogenesen i alla de viktigaste modellorganismerna.
Detta är några välkända böcker som diskuterar morfogenesen (Townes-artikeln är fortfarande värd att läsa). Detailed research articles are cited in the Table 1 subpage, while reviews can be found via Pubmed.
- Bard, JBL (1990) Morphogenesis: the cellular and molecular processes of developmental anatomy Cambridge University Press.
- Davies JA (2005) Mechanisms of Morphogenesis. Academic Press
- Gilbert SF (2006) Developmental Biology (8th edn.). Sinauer Ass.
- Slack J (2005) Essential Developmental Biology (2nd edn) Blackwell Publishing.
- Townes and Holtfreter (1955) Directed movements and selective adhesion of embryonic amphibian cells. J. exp Zool. 128:53-120.
Internal references
- Valentino Braitenberg (2007) Brain. Scholarpedia, 2(11):2918.
- Jamie Davies (2008) Cellular mechanisms of morphogenesis. Scholarpedia, 3(2):3615.
- Olaf Sporns (2007) Complexity. Scholarpedia, 2(10):1623.
- John B. Furness (2007) Enteric nervous system. Scholarpedia, 2(10):4064.
- Hans Meinhardt (2006) Gierer-Meinhardt model. Scholarpedia, 1(12):1418.
- Hermann Haken (2007) Synergetics. Scholarpedia, 2(1):1400.
See Also
Cellular mechanisms of morphogenesis, Gierer-Meinhardt model, Pattern formation, Self-organization, Synergetics
Sponsored by: Eugene M. Izhikevich, Editor-in-Chief of Scholarpedia, the peer-reviewed open-access encyclopedia
Reviewed by: Anonymous
Accepted on: 2008-05-09 20:06:22 GMT