En klass av experimentella cancerläkemedel, så kallade BET-hämmare, har visat sig vara lovande för behandling av cancer i blodet, men kan ge giftiga biverkningar. Nu har Yale-forskare hittat en ny hämmare som i djurstudier uppvisar större styrka mot ett större antal olika cancerformer, liksom mot solida tumörer, och som också ger färre biverkningar jämfört med andra i klassen.
Forskningen utfördes av en grupp som leddes av Qin Yan, docent i patologi och föreståndare för epigenetikprogrammet, och den publiceras i online-utgåvan av Nature Communications den 14 april.
”Många av de nuvarande småmolekylära läkemedlen i prövningar fungerar bara på maligniteter i blodet”, säger Yan. ”Det här lovar att bryta den barriären.”
Och den nya hämmaren har också lett till att solida tumörer har krympt, sade han.
Det är ett stort genombrott för den här klassen av cancerläkemedel, sade Yan. De nuvarande BET-hämmande småmolekylära läkemedel som är under utveckling – många försök pågår – har endast varit effektiva mot blodcancer som multipelt myelom och leukemi. De har varit ineffektiva för de flesta solida tumörer, såsom de som finns i hjärncancer, bröstcancer och äggstockscancer, sade Yan. Och dessa läkemedel har giftiga biverkningar, bland annat trötthet, illamående, smakförlust och låga blodplättar.
I djurstudier undersökte Yale-forskarna hur den nya hämmaren, kallad NHWD-870, påverkar äggstockscancer, småcellig lungcancer, bröstcancer, lymfom och melanom. De fann att den var mellan 3 gånger och 50 gånger mer potent mot cancerceller än befintliga BET-hämmare.
Till skillnad från andra BET-hämmare uppvisade NHWD-870 robust aktivitet mot solida tumörer, delvis genom att förhindra att tumörassocierade makrofager (TAMs), eller stora vita blodkroppar i immunförsvaret, sprider sig, fann forskarna. TAMs fungerar som ett stödsystem för tumörceller, vilket undertrycker anti-tumöraktivitet och underlättar tumöråterväxt efter behandling. Inhibitorns inverkan på TAMs var betydande och förhindrade de stora vita blodkropparna från att sprida sig och begränsade tumörtillväxten. NHWD-870 hade också lägre toxicitet, mätt i förlust av kroppsvikt hos djuren, än andra hämmare.
”Dessa resultat avslöjar inte bara betydelsen av målet BRD4, utan avslöjar också hur det fungerar för att reglera tumörens mikromiljö”, säger Yan, som är medlem av Yale Cancer Center, Yale Stem Cell Center och Yale Center for Immuno-Oncology.
Yan arbetar nu med kliniska prövningar på människor. Tillsammans med kollegor på Yale och andra samarbetspartners kommer han att testa NHWD-870:s effektivitet på melanom- och äggstockscancerpatienter.
Yale-forskare som bidragit till den här studien är Mingzhu Yin, Wesley L. Cai, Yao Li, Jiali Li och Rui Ye.