OMIM Entry – # 203700 – MITOCHONDRIAL DNA DEPLETION SYNDROME 4A (ALPERS TYPE); MTDPS4A

TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post eftersom mitokondrie-DNA (mtDNA) depletionssyndrom-4A (MTDPS4A), som yttrar sig som Alpers syndrom, orsakas av homozygot eller sammansatt heterozygot mutation i den nukleära genen som kodar för mitokondrie-DNA-polymeras gamma (POLG; 174763) på kromosom 15q26.

Mitokondriell DNA-depletionssyndrom-4A, även känt som Alpers syndrom, är en autosomalt recessiv sjukdom som kännetecknas av en klinisk triad av psykomotorisk retardation, svårstoppad epilepsi och leversvikt hos spädbarn och små barn. De patologiska fynden omfattar neuronal förlust i hjärnans grå substans med reaktiv astrocytos och levercirros. Sjukdomen är progressiv och leder ofta till döden på grund av leversvikt eller status epilepticus före 3 års ålder (genomgång av Milone och Massie, 2010).

Vissa drabbade individer kan uppvisa mild intermittent 3-metylglutaconic aciduria och defekter i mitokondriell oxidativ fosforylering (Wortmann et al., 2009).

För en diskussion om genetisk heterogenitet hos autosomalt recessiva mtDNA-depletionssyndrom, se MTDPS1 (603041).

Neuropatologiska förändringar som är karakteristiska för Alpers syndrom, nämligen laminär kortikal nekros, kan också ses hos vissa patienter med kombinerad oxidativ fosforyleringsbrist-14 (COXPD14; 614946), orsakad av en mutation i FARS2-genen (611592), och COXPD24 (616239), orsakad av en mutation i NARS2-genen (612803).

Bernard Alpers (1931) beskrev neuropatologin och de kliniska dragen hos en 4 månader gammal flicka med en månads sjukdom som kännetecknades av svårhanterliga generaliserade anfall. Han kallade sjukdomen för ”diffus progressiv degeneration av den grå substansen i storhjärnan”. Morse (1949) rapporterade en bror och en syster med ärftlig myoklonus-epilepsi som senare rapporterades av Ford et al. (1951) som hade av ”familjär degeneration av den grå hjärnsubstansen i barndomen”, vilket liknar fallen hos Alpers (1931). Familjära fall rapporterades också av Palinsky et al. (1954) och Christensen och Hojgaard (1964).

Alberca-Serrano et al. (1965) rapporterade en familj där 4 av 6 syskon drabbades av spastisk diplegi på grund av anoxisk encefalopati, vilket de kallade ”Alpers syndrom”. Föräldrarna var inte släkt med varandra. Flera släktingar till fadern kan ha haft samma sjukdom. Alla drabbade medlemmar hade reagerat på infektioner med våldsamma kramper. Författarna menade att det rörde sig om en familjär känslighet och att hjärnskadan var sekundär till följd av anoxi.

Blackwood et al. (1963) beskrev 2 syskon hos vilka diffus cerebral degeneration (Alpers sjukdom) var associerad med levercirros. Wefring och Lamvik (1967) beskrev syskon som utvecklade kramper vid 11 och 14 månaders ålder, följt av progressiv hypotoni, demens och gulsot 4 och 2 veckor före döden vid 15 och 20 månaders ålder. Förutom de typiska fynden för Alpers sjukdom uppvisade levern omfattande atrofi med fibros, inflammation och gallgångsproliferation. Diagnosen ställdes vid obduktionen.

Sandbank och Lerman (1972) rapporterade 3 syskon med Alpers sjukdom, som kännetecknas av progressiv mental retardation, kramper, stelhet och degeneration av hjärnbarken. Neuropatologisk undersökning visade desorganisering av hjärnbarken med neuronal förlust och astroglial proliferation. Det fanns onormala mitokondrier av varierande storlek, vissa med elektrontäta inklusioner. Författarna föreslog autosomalt recessivt arv.

Huttenlocher et al. (1976) rapporterade 2 syskonpar med 2 drabbade barn i varje. De kliniska egenskaperna omfattade tidig debut (i genomsnitt 2 år) av försenad motorisk utveckling, kräkningar, multifokala anfall, status epilepticus, stupor, hypotoni, förlamning, förhöjt CSF-protein och senare debut av hepatisk sjukdom. Intermittent oförklarlig feber förekom ofta. Inget av barnen överlevde efter 3 års ålder. Den patologiska undersökningen visade degeneration av den grå hjärnsubstansen med förlust av neuroner och reaktiv astrocytos i hjärnan samt fettansamling och cirros i levern. Författarna avvisade tanken på anoxisk encefalopati och föreslog att syndromet var en familjär sjukdom med autosomalt recessivt arv. Huttenlocher et al. (1976) noterade att leverpåverkan saknades i vissa fall som rapporterats tidigare, inklusive det fall som rapporterats av Alpers (1931).

Harding (1990) granskade de kliniska, neurologiska, elektrofysiologiska och histopatologiska egenskaperna hos Alpers syndrom hos 32 patienter. Födseln var vanligtvis normal, med viss utvecklingsförsening i spädbarnsåldern, ofta med hypotoni och anfall av kräkningar. Anfallssjukdomen hade vanligen en plötslig debut och även om kliniska tecken på leversjukdom ofta uppträdde senare, fanns ibland biokemiska tecken på leversjukdom före debut av anfall. EEG och visuellt framkallade potentialer var onormala. De flesta patienterna avled före 3 års ålder. Mindre ofta förekom sen presentation, till och med upp till 25 års ålder. Vissa patienter hade också synstörningar. Leverpatologiska fynd, inklusive fettförändringar, onormal gallgångsarkitektur och fibros, var orelaterade till antikonvulsiv behandling. Neuropatologin visade allvarlig kortikal neurodegeneration och astrocytos. I 12 av de 26 familjerna i deras serie var 2 eller 3 syskon drabbade, inklusive ett tvillingpar.

Frydman et al. (1993) rapporterade fallen av 8 patienter från 2 familjer. Debut i den första familjen var prenatal; hos de 4 patienter som undersöktes fann man allvarlig mikrocefali, intrauterin tillväxthämning och typiska manifestationer av fetal akinesi, inklusive retrognathi, ledbegränsningar och bröstdeformitet. Den andra familjen uppvisade en tidig infantil form. Alla de drabbade avkommorna hade mikrognathi och 1 hade fynd av fetal akinesi, jämförbara med dem som sågs i den andra familjen. Mikrocefali var lindrig vid födseln och utvecklades med stigande ålder. Refraktära neonatala kramper, sväljningssvårigheter och lunginflammation komplicerade det kliniska förloppet hos patienterna i båda familjerna, och alla spädbarn dog före 20 månaders ålder. Omfattande biokemiska och metaboliska undersökningar i båda familjerna gav normala resultat, och diagnosen stöddes av demonstration av omfattande progressiv hjärnatrofi på datortomografi och typiska histologiska fynd; till exempel visade den parietala cortexen ett svampigt tillstånd med fokuserat accentuerad allvarlig förlust av neuroner. Cerebellar cortex uppvisade allvarlig förlust av nästan alla granulära celler och persistenta Purkinje-celler. Anomalier i dendritisk arborisering sågs också. Båda familjerna var av israelisk arabisk etnicitet och föräldrarna var kusiner i första ledet i båda fallen.

Harding et al. (1995) rapporterade de ovanliga fallen av 2 obesläktade flickor, 17 och 18 år gamla, med en progressiv encefalopati, visuella tecken och symtom, flera typer av läkemedelsresistenta anfall och leversvikt. Hjärnavbildning visade lesioner i occipitalloben och EEG visade långsamma vågor med polyspikar. Båda patienterna hade ett snabbt degenerativt förlopp och avled inom 8 månader efter insjuknandet.

De Vries et al. (2007) rapporterade 3 obesläktade patienter med Alpers syndrom på grund av POLG-mutationer. Åldern vid debut var 4 till 8 månader och alla dog vid 17 månaders ålder. Alla uppvisade allvarlig svikt, utvecklingsstörning, hypotoni, kramper och leverinsufficiens. Två hade försenad cerebral myelinisering och en hade cerebral atrofi. Aminosyrorna i urinen uppvisade olika mönster, inklusive intermediärer i trikarboxylsyracykeln, 3-metylglutaconsyrauria, etylmalonsyrauria, dikarbonsyrauria och höga laktatnivåer. Alla tre patienterna hade också betydande minskningar av ATP-produktionen, vilket stämmer överens med en defekt i mitokondriell oxidativ fosforylering.

Wiltshire et al. (2008) rapporterade om en 17-årig flicka som presenterade sig med svårhanterlig epilepsi och nyligen insjuknat i lätt klumpighet. Utvecklingsmål, intelligens, syn och hörsel var i övrigt normala. Under de följande två månaderna hade hon upprepade inläggningar för status epilepticus eller encefalopati och uppvisade en stegvis neurologisk försämring med minnessvårigheter, sluddrigt tal och hemipares. Behandling med olika kramplösande medel sammanföll med en progressiv försämring av levern. MRT-fynden var ursprungligen normala men visade progressiv abnormitet med ökad signal på T2-viktade bilder i den kortikala och subkortikala vita substansen och basala ganglier. Hon dog vid en ålder av 17 år och 9 månader av andningssvikt till följd av sitt neurologiska tillstånd. Genetisk analys identifierade sammansatta heterozygota mutationer i POLG-genen.

Av 136 barn med en mängd olika allvarliga neurologiska defekter identifierade Isohanni et al. (2011) 7 patienter från 6 familjer med sammansatta heterozygota POLG-mutationer. Sjukdomsdebuten var akut eller subakut, ofta med föregående infektion. Alla hade en allvarlig encefalopatisk fenotyp med svårstoppad epilepsi och leverpåverkan, utom 1 patient som inte hade leverpåverkan. Alla som exponerats för valproat utvecklade dödlig levertoxicitet. Isohanni et al. (2011) drog slutsatsen att även om POLG-mutationer inte är en vanlig orsak till isolerad epilepsi eller ataxi i barndomen bör POLG-genen undersökas hos barn med en progressiv epileptisk encefalopati med leverpåverkan.

Klinisk variation

Kurt et al. (2010) rapporterade 4 patienter med en POLG-relaterad hepatocerebral störning med psykomotorisk fördröjning, kramper och leversjukdom, som mest överensstämmer med Alpers syndrom. En obesläktad flicka och pojke var sammansatta heterozygota för mutationerna P1073L (174763.0022) och A467T (174763.0002). Båda hade utvecklingsförsening. Flickan var hypoton vid födseln och hade senare kortväxthet, neurosensorisk hörselnedsättning, celiaki, leverdysfunktion med leverfibros och gastrointestinal pseudoobstruktion med dysmotilitet, vilket påminner om den alleliska sjukdomen MNGIE-syndromet (MTDPS4B; 613662). MRT av hjärnan visade signalavvikelser i de basala ganglierna och thalami. Hon dog vid 9 års ålder. Pojken hade status epilepticus med koma, kolestas, optisk atrofi, hyperplastisk gastropati med magsår och dog vid 3 års och 4 månaders ålder. Dessutom var två pojkar sammansatta heterozygota för P1073L och W748S (174763.0013) respektive G848S (174763.0006). Ett barn hade allvarlig uppmärksamhetsbrist/hyperaktivitetsstörning med motoriska och verbala tics, status epilepticus med koma och myoklonus, leverdysfunktion och kavitation i cerebrum, thalamus, cerebellum och basala ganglier. Han dog vid 13 års ålder. Det andra barnet hade dålig tillväxt, hypotoni, kramper och intestinal hypomotilitet och dog vid 10 månaders ålder. Kurt et al. (2010) betonade den fenotypiska variationen i samband med POLG-mutationer och noterade att olika tecken och symtom kan förekomma vid varje associerad sjukdom. Tre av de fyra barnen hade gastrointestinal dysmotilitet, vilket tyder på att P1073L-mutationen kan vara förknippad med just detta särdrag.

Fall med en störning i pyruvatmetabolismen och NADH-oxidation (Gabreels et al. (1981, 1984)) har beskrivits.

I en patient med mtDNA-depletion och Alpers syndrom fann Naviaux et al. (1999) en global minskning av aktiviteten i andningskedjans komplex I, II/III och IV samt brist på aktivitet av mitokondriellt DNA-polymeras gamma.

Gauthier-Villars et al. (2001) bekräftade de mitokondriella andningskedjeavvikelserna i levern hos fyra obesläktade patienter med Alpers syndrom. En patient hade en komplex I-brist, en annan en komplex IV-brist och 2 hade en kombinerad brist på komplex I och IV.

Naviaux och Nguyen (2004) rapporterade 3 patienter med Alpers syndrom som var homozygota för en mutation (E873X; 174763.0008) i POLG-genen. De publicerade senare en rättelse (Naviaux och Nguyen, 2005) där de uppgav att 2 drabbade patienter från 1 familj med Alpers syndrom var sammansatta heterozygota för 2 mutationer i POLG-genen: E873X och A467T (174763.0002). Naviaux och Nguyen (2005) uppgav att förekomsten av en gemensam 4-bp-insättning i POLG-genen gav de felaktiga första resultaten. Familjens kliniska egenskaper hade beskrivits av Naviaux et al. (1999).

I fyra patienter med Alpers syndrom identifierade Davidzon et al. (2005) sammansatt heterozygositet för två mutationer i POLG-genen (174763.0006 och 174763.0013). Leverbiopsier från 3 patienter visade mitokondrie-DNA-depletion som varierade från 87 till 94 %, och alla 4 patienterna uppvisade minskad aktivitet hos mtDNA-kodade andningskedjekomplex.

Ferrari et al. (2005) identifierade mutationer i POLG-genen hos 8 patienter med Alpers syndrom.

Nguyen et al. (2005) rapporterade om ett barn med Alpers syndrom som var homozygot för A467T-mutationen i POLG-genen (174763.0002). Till skillnad från andra barn med sjukdomen uppvisade han ett sent insjuknande vid 8,5 års ålder och dog vid 9 års ålder.

I en studie av den cellulära fenotypen som härrörde från 24 barn med bialleliska POLG-mutationer, varav 21 hade en klinisk diagnos av Alpers syndrom, fann Ashley et al. (2008) att det cellulära mtDNA-innehållet återspeglade genotypen. De med mtDNA-depletion i lever och/eller muskler hade minst en missense- eller nonsense-mutation i en katalytisk domän, antingen polymeras- eller exonukleasregionen. Fyra av tio patienter som analyserades i detalj uppvisade ett progressivt, mosaikartat mönster av mtDNA-depletion i fibroblaster, och alla hade bialleliska mutationer i POLG:s katalytiska domäner. Dessa patienter hade en allvarlig klinisk fenotyp med tidig debut före ett års ålder, leverpåverkan och död vid 16 månaders ålder. Deras celler uppvisade defekter i andningskedjan. Patienter med 2 mutationer i länkregionen i genen uppvisade ingen mtDNA-depletion och hade den mildaste fenotypen med debut i barndomen eller tonåren och liten leverpåverkan. I studien fann man också att det genomsnittliga mtDNA-innehållet minskade med seriell passage i cellkultur hos patienter med mtDNA-depletion, vilket Ashley et al. (2008) postulerade var ett resultat av att mtDNA-replikationen stannade upp, vilket tyder på att POLG:s båda katalytiska åtgärder krävs för mitokondriell replikation.

Genetisk heterogenitet

Wortmann et al. (2009) rapporterade 3 obesläktade patienter, 2 av holländskt och 1 av tyskt ursprung, med mild intermittent 3-metylglutaconic aciduria i samband med ett hepatocerebralt syndrom. Den första patienten hade subepidermal blödning och bilateral mild periventrikulär leukomalaci vid födseln. Vid 3,5 månaders ålder hade hon epilepsi, hypertoni och försenad psykomotorisk utveckling. Från 2 års ålder hade hon oförklarliga encefalopatiska perioder med atoni, apnéer och stupor. MRT av hjärnan visade mild periventrikulär leukomalaci, oregelbundet vidgade ventriklar, gracil corpus callosum och partiell pachygyria. Hon hade också övergående förhöjda leverenzymer, vilket tyder på leverpåverkan. Hon dog av kardiorespiratorisk svikt i ett encefalopatiskt tillstånd vid 3 års ålder. Den andra patienten föddes vid 26 veckors graviditet med intrauterin tillväxthämning. Han hade en infantil encefalopati med epilepsi, försenad psykomotorisk utveckling, hypo- och hypertermi, smärtresistens och svår svikt. Vid 9 års ålder fick han en stroke-liknande episod med hemiplegi efter valproinsyraadministrering. Han hade också multiorgansvikt med leverdysfunktion, men återhämtade sig. Den tredje patienten hade allvarlig mikrocefali, dysmorfiska drag, psykomotorisk retardation, ingen utveckling, hypotoni, epilepsi och bristande förmåga att trivas. Hon drabbades av återkommande episoder av hypertermi, leverdysfunktion och svårstoppade kramper och dog vid 2,5 års ålder. Biokemiska undersökningar av alla dessa patienter tyder på en defekt i mitokondriell oxidativ fosforylering. Även om en molekylär grund för sjukdomen inte fastställdes, noterade Wortmann et al. (2009) att patienterna hade en liknande fenotyp som de som rapporterades av De Vries et al. (2007), som hade Alpers syndrom.

Som Harding (1990) noterade i en genomgång av Alpers syndrom fanns det tidigare mycket förvirring kring nosologi, patogenes och diagnos av sjukdomen. Vissa rapporterade fall verkade orsakas av anoxi vid födseln eller sjukdom, medan andra var familjära med normala födslar. Man trodde också att cerebrala skador var ett resultat av svårstoppade anfall eller levertoxicitet, och leverskador troddes i vissa fall vara orsakade av antikonvulsiva läkemedel.