Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel som används vid diabetes. Dipeptidylpeptidashämmare 4 (DPP4), ATC-kod: A10BH03
Aktionsmekanism och farmakodynamiska effekter
Saxagliptin är en mycket potent (Ki: 1,3 nM), selektiv, reversibel, kompetitiv, DPP4-hämmare. Hos patienter med typ 2-diabetes ledde administrering av saxagliptin till hämning av DPP4-enzymaktiviteten under en 24-timmarsperiod. Efter en oral glukosbelastning resulterade denna DPP4-hämning i en 2- till 3-faldig ökning av cirkulerande nivåer av aktiva inkretinhormoner, inklusive glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotropa polypeptid (GIP), minskade glukagonkoncentrationer och ökad glukosberoende betacellreaktivitet, vilket resulterade i högre insulin- och C-peptidkoncentrationer. Ökningen av insulin från betacellerna i bukspottkörteln och minskningen av glukagon från alfacellerna i bukspottkörteln var förknippade med lägre fasteglukoskoncentrationer och minskad glukosexkursion efter en oral glukosbelastning eller en måltid. Saxagliptin förbättrar den glykemiska kontrollen genom att sänka faste- och postprandiala glukoskoncentrationer hos patienter med typ 2-diabetes.
Klinisk effekt och säkerhet
I randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar (inklusive erfarenhet från utveckling och efter marknadsintroduktion) har över 17 000 patienter med typ 2-diabetes behandlats med saxagliptin.
Glykemisk kontroll
Totalt 4 148 patienter med typ 2-diabetes, inklusive 3 021 patienter som behandlades med saxagliptin, randomiserades i 6 dubbelblinda, kontrollerade kliniska säkerhets- och effektstudier som genomfördes för att utvärdera effekterna av saxagliptin på den glykemiska kontrollen. Behandling med saxagliptin 5 mg en gång dagligen gav kliniskt relevanta och statistiskt signifikanta förbättringar av hemoglobin A1c (HbA1c), fastande plasmaglukos (FPG) och postprandial glukos (PPG) jämfört med placebo i monoterapi, i kombination med metformin (initial- eller tilläggsbehandling), i kombination med en sulfonylurea och i kombination med en tiazolidindion (se tabell 2). Det fanns inte heller någon uppenbar förändring av kroppsvikten i samband med saxagliptin. Minskningar av HbA1c sågs i alla undergrupper, inklusive kön, ålder, ras och baseline body mass index (BMI) och högre baseline HbA1c var förknippat med en större justerad medelförändring från baseline med saxagliptin.
Saxagliptin som monoterapi
Två dubbelblinda, placebokontrollerade studier med 24 veckors varaktighet genomfördes för att utvärdera effekten och säkerheten av saxagliptin som monoterapi hos patienter med typ 2-diabetes. I båda studierna gav behandling med saxagliptin en gång dagligen betydande förbättringar av HbA1c (se tabell 2). Resultaten från dessa studier bekräftades med två efterföljande 24 veckors regionala (asiatiska) monoterapistudier där saxagliptin 5 mg jämfördes med placebo.
Saxagliptin som tillägg till metforminbehandling
En placebokontrollerad studie av 24 veckors varaktighet som tillägg till metformin genomfördes för att utvärdera effekten och säkerheten av saxagliptin i kombination med metformin hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c 7-10 %) med enbart metformin. Saxagliptin (n=186) gav signifikanta förbättringar av HbA1c, FPG och PPG jämfört med placebo (n=175).
Förbättringar i HbA1c, PPG och FPG efter behandling med saxagliptin 5 mg plus metformin var bestående fram till vecka 102. HbA1c-förändringen för saxagliptin 5 mg plus metformin (n=31) jämfört med placebo plus metformin (n=15) var -0,8 % vid vecka 102.
Saxagliptin som tillägg till metformin jämfört med SU som tillägg till metformin
En 52 veckors studie genomfördes för att utvärdera effekten och säkerheten av saxagliptin 5 mg i kombination med metformin (428 patienter) jämfört med en sulfonylurea (glipizid, 5 mg titrerat efter behov till 20 mg, medeldos 15 mg) i kombination med metformin (430 patienter) hos 858 patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c 6.5-10 %) på enbart metformin. Den genomsnittliga metformindosen var cirka 1900 mg i varje behandlingsgrupp. Efter 52 veckor hade saxagliptin- och glipizidgrupperna liknande genomsnittliga minskningar från baslinjen av HbA1c i per-protokollanalysen (-0,7 % respektive -0,8 %, genomsnittligt baslinje-HbA1c på 7,5 % för båda grupperna). Analysen med avsikt att behandla visade konsekventa resultat. Minskningen av FPG var något mindre i saxagliptingruppen och det var fler avbrott (3,5 % jämfört med 1,2 %) på grund av bristande effekt baserat på FPG-kriterier under de första 24 veckorna av studien. Saxagliptin resulterade också i en betydligt lägre andel patienter med hypoglykemi, 3 % (19 händelser hos 13 försökspersoner) jämfört med 36,3 % (750 händelser hos 156 patienter) för glipizid. Patienter som behandlades med saxagliptin uppvisade en signifikant minskning av kroppsvikten från baslinjen jämfört med en viktökning hos patienter som fick glipizid (-1,1 vs +1,1 kg).
Saxagliptin som tillägg till metformin jämfört med sitagliptin som tillägg till metformin
En 18-veckors studie genomfördes för att utvärdera effekten och säkerheten av saxagliptin 5 mg i kombination med metformin (403 patienter), jämfört med sitagliptin 100 mg i kombination med metformin (398 patienter) hos 801 patienter med otillräcklig glykemisk kontroll på enbart metformin. Efter 18 veckor var saxagliptin inte sämre än sitagliptin när det gäller genomsnittlig minskning av HbA1c från baslinjen i både per-protokollet och den fullständiga analysen. Minskningen av HbA1c från baslinjen för saxagliptin respektive sitagliptin i den primära per-protokollanalysen var -0,5 % (medelvärde och median) respektive -0,6 % (medelvärde och median). I den bekräftande fullständiga analysen var de genomsnittliga minskningarna -0,4 % respektive -0,6 % för saxagliptin och sitagliptin, med en medianminskning på -0,5 % för båda grupperna.
Saxagliptin i kombination med metformin som initial behandling
En 24 veckors studie genomfördes för att utvärdera effekten och säkerheten av saxagliptin 5 mg i kombination med metformin som initial kombinationsbehandling hos behandlingsnaiva patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c 8-12 %). Initialbehandling med kombinationen saxagliptin 5 mg plus metformin (n=306) gav signifikanta förbättringar av HbA1c, FPG och PPG jämfört med antingen saxagliptin (n=317) eller enbart metformin (n=313) som initialbehandling. Minskningar av HbA1c från baslinjen till vecka 24 observerades i alla utvärderade undergrupper definierade utifrån baslinje-HbA1c, med större minskningar observerade hos patienter med ett baslinje-HbA1c ≥10 % (se tabell 2). Förbättringar av HbA1c, PPG och FPG efter initial behandling med saxagliptin 5 mg plus metformin var bestående fram till vecka 76. HbA1c-förändringen för saxagliptin 5 mg plus metformin (n=177) jämfört med metformin plus placebo (n=147) var -0,5 % vid vecka 76.
Saxagliptin add-on till glibenklamidbehandling
En placebokontrollerad add-on-studie med 24 veckors varaktighet genomfördes för att utvärdera effekten och säkerheten av saxagliptin i kombination med glibenklamid hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll vid inskrivningen (HbA1c 7,5-10 %) på en submaximal dos av enbart glibenklamid. Saxagliptin i kombination med en fast, intermediär dos av en sulfonylurea (glibenklamid 7,5 mg) jämfördes med titrering till en högre dos glibenklamid (cirka 92 % av patienterna i gruppen placebo plus glibenklamid upptitrerades till en slutlig total daglig dos på 15 mg). Saxagliptin (n=250) gav signifikanta förbättringar av HbA1c, FPG och PPG jämfört med titrering till en högre dos glibenklamid (n=264). Förbättringar av HbA1c och PPG efter behandling med saxagliptin 5 mg var bestående fram till vecka 76. HbA1c-förändringen för saxagliptin 5 mg (n=56) jämfört med upptitrerad glibenklamid plus placebo (n=27) var -0,7 % vid vecka 76.
Saxagliptin add-on kombinationsbehandling med insulin (med eller utan metformin)
Totalt 455 patienter med typ 2-diabetes deltog i en 24 veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera effekten och säkerheten av saxagliptin i kombination med en stabil insulindos (medelvärde vid baslinjen: 54.2 enheter) hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c ≥ 7,5 % och ≤ 11 %) på enbart insulin (n=141) eller på insulin i kombination med en stabil dos metformin (n=314). Saxagliptin 5 mg add-on till insulin med eller utan metformin gav signifikanta förbättringar efter 24 veckor av HbA1c och PPG jämfört med placebo add-on till insulin med eller utan metformin. Liknande HbA1c-reduktioner jämfört med placebo uppnåddes för patienter som fick saxagliptin 5 mg add-on till insulin oavsett metforminanvändning (-0,4 % för båda undergrupperna). Förbättringar från baslinjen av HbA1c var bestående i saxagliptin add-on till insulin-gruppen jämfört med placebo add-on till insulin-gruppen med eller utan metformin vid vecka 52. HbA1c-förändringen för saxagliptingruppen (n=244) jämfört med placebo (n=124) var -0,4 % vid vecka 52.
Saxagliptin add-on till thiazolidinedionbehandling
En placebokontrollerad studie med 24 veckors varaktighet genomfördes för att utvärdera effekten och säkerheten av saxagliptin i kombination med en thiazolidinedion (TZD) hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c 7-10,5 %) på enbart TZD. Saxagliptin (n=183) gav signifikanta förbättringar av HbA1c, FPG och PPG jämfört med placebo (n=180). Förbättringar av HbA1c, PPG och FPG efter behandling med saxagliptin 5 mg var bestående fram till vecka 76. HbA1c-förändringen för saxagliptin 5 mg (n=82) jämfört med TZD plus placebo (n=53) var -0,9 % vid vecka 76.
Saxagliptin add-on kombinationsbehandling med metformin och sulfonylurea
Totalt 257 patienter med typ 2-diabetes deltog i en 24 veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera effekten och säkerheten av saxagliptin (5 mg en gång dagligen) i kombination med metformin plus sulfonylurea (SU) hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c ≥ 7% och ≤ 10%). Saxagliptin (n=127) gav signifikanta förbättringar av HbA1c och PPG jämfört med placebo (n=128). HbA1c-förändringen för saxagliptin jämfört med placebo var -0,7 % vid vecka 24.
Saxagliptin som tilläggsbehandling till behandling med dapagliflozin plus metformin
En 24 veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie utförd på patienter med typ 2-diabetes mellitus jämförde saxagliptin 5 mg med placebo som tilläggsbehandling hos personer med HbA1c 7-10,5 % som behandlades med dapagliflozin (en SGLT2-inhibitor) och metformin. Patienter som fullföljde den inledande 24 veckors studieperioden var berättigade att delta i en kontrollerad 28 veckors förlängning av långtidsstudien (52 veckor).
Individen som behandlades med saxagliptin tillsatt till dapagliflozin och metformin (n=153) uppnådde statistiskt signifikant (p-värde < 0,0001) större minskningar av HbA1c jämfört med gruppen med placebo tillsatt till dapagliflozin plus metformin (n=162) vid 24 veckor (se tabell 2). Effekten på HbA1c som observerades vid vecka 24 var bestående vid vecka 52. Säkerhetsprofilen för saxagliptin tillsatt till dapagliflozin plus metformin under långtidsbehandlingsperioden överensstämde med den som observerades under 24 veckors behandlingsperiod i denna studie och i studien där saxagliptin och dapagliflozin gavs samtidigt som tilläggsbehandling till patienter som behandlades med metformin (beskrivs nedan).
Andelen patienter som uppnådde HbA1c < 7 %
Andelen patienter som uppnådde HbA1c < 7 % vid vecka 24 var högre i gruppen saxagliptin 5 mg plus dapagliflozin plus metformin 35.3 % (95 % KI ) jämfört med placebo plus dapagliflozin plus metformin-gruppen 23,1 % (95 % KI ). Effekten i HbA1c som observerades vid vecka 24 var bestående vid vecka 52.
Tabell 2 Viktiga effektresultat för Onglyza 5 mg per dag i placebokontrollerade monoterapistudier och i studier med tilläggsbehandling i kombinationsterapi
n=Randomiserade patienter (primär effekt-intention-to-treat-analys) med tillgängliga data.
1 Placebogruppen hade uppjustering av glibenklamid från 7,5 till 15 mg total daglig dos.
2 Justerad medelförändring från baslinjen justerad för baslinjevärde (ANCOVA).
3 p<0,0001 jämfört med placebo.
4 p=0,0059 jämfört med placebo.
5 p=0,0157 jämfört med placebo.
6 Metformin upptitrerades från 500 till 2000 mg per dag efter tolerans.
7 Genomsnittlig HbA1c-förändring är skillnaden mellan grupperna saxagliptin+metformin och enbart metformin (p<0,0001).
8 Genomsnittlig HbA1c-förändring är skillnaden mellan grupperna saxagliptin+metformin och enbart metformin.
9 Genomsnittlig HbA1c-förändring är skillnaden mellan grupperna saxagliptin+dapagliflozin+metformin och dapagliflozin+metformin (p< 0,0001).
Saxagliptin och dapagliflozin som tillägg till metforminbehandling
Totalt 534 vuxna patienter med typ 2-diabetes mellitus och otillräcklig glykemisk kontroll på enbart metformin (HbA1c 8-12 %), deltog i denna 24 veckors randomiserade, dubbelblinda, aktiva jämförelsestudie för att jämföra kombinationen av saxagliptin och dapagliflozin som läggs till samtidigt med metformin, jämfört med saxagliptin eller dapagliflozin som läggs till metformin. Patienterna randomiserades till en av tre dubbelblinda behandlingsgrupper för att få saxagliptin 5 mg och dapagliflozin 10 mg tillsatt till metformin, saxagliptin 5 mg och placebo tillsatt till metformin eller dapagliflozin 10 mg och placebo tillsatt till metformin.
Saxagliptin- och dapagliflozin-gruppen uppnådde signifikant större minskningar av HbA1c jämfört med antingen saxagliptingruppen eller dapagliflozin-gruppen vid 24 veckor (se tabell 3).
Tabell 3 HbA1c vid vecka 24 i den aktivt kontrollerade studien som jämförde kombinationen av saxagliptin och dapagliflozin tillsatt samtidigt med metformin med antingen saxagliptin eller dapagliflozin tillsatt med metformin
1 LRM = Longitudinella upprepade åtgärder (använder värden före räddning).
2 Randomiserade och behandlade patienter med baslinjemätning och minst 1 effektmätning efter baslinjen.
3 Minsta kvadraters medelvärde justerat för baslinjevärde.
4 p-värde < 0,0001.
5 p-värde=0,0166.
Andelen patienter som uppnådde HbA1c < 7 %
Patienter med nedsatt njurfunktion
En 12-veckors, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie genomfördes för att utvärdera behandlingseffekten av saxagliptin 2.5 mg en gång dagligen jämfört med placebo hos 170 patienter (85 patienter på saxagliptin och 85 på placebo) med typ 2-diabetes (HbA1c 7,0-11 %) och nedsatt njurfunktion (måttlig ; svår ; eller ESRD ). I denna studie fick 98,2 % av patienterna annan antihyperglykemisk behandling (75,3 % på insulin och 31,2 % på orala antihyperglykemiska läkemedel; vissa fick båda). Saxagliptin minskade HbA1c signifikant jämfört med placebo; HbA1c-förändringen för saxagliptin var -0,9 % vid vecka 12 (HbA1c-förändring på -0,4 % för placebo). Förbättringar av HbA1c efter behandling med saxagliptin 2,5 mg bibehölls fram till vecka 52, men antalet patienter som fullföljde 52 veckor utan att ändra annan antihyperglykemisk behandling var lågt (26 försökspersoner i saxagliptingruppen jämfört med 34 försökspersoner i placebogruppen). Incidensen av bekräftade hypoglykemiska händelser var något högre i saxagliptingruppen (9,4 %) jämfört med placebogruppen (4,7 %) även om antalet försökspersoner med någon hypoglykemisk händelse inte skiljde sig åt mellan behandlingsgrupperna. Det fanns ingen negativ effekt på njurfunktionen som bestämdes av uppskattad glomerulär filtrationshastighet eller CrCL vid vecka 12 och vecka 52.
Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR)-studien
SAVOR var en CV-utfallsstudie på 16 492 patienter med HbA1c ≥6.5 % och <12 % (12959 med etablerad CV-sjukdom; 3533 med enbart multipla riskfaktorer) som randomiserades till saxagliptin (n=8280) eller placebo (n=8212) som lades till regionala vårdstandarder för HbA1c och CV-riskfaktorer. Studiepopulationen omfattade personer ≥65 år (n=8561) och ≥75 år (n=2330), med normal eller lätt nedsatt njurfunktion (n=13 916) samt måttligt (n=2240) eller svårt (n=336) nedsatt njurfunktion.
Den primära effektmåttet för säkerhet (icke-underlägsenhet) och effekt (överlägsenhet) var ett sammansatt effektmått som bestod av tiden till första förekomsten av någon av följande större negativa CV-händelser (MACE): Efter en genomsnittlig uppföljning på 2 år uppnådde studien sitt primära säkerhetsmål och visade att saxagliptin inte ökar den kardiovaskulära risken hos patienter med typ 2-diabetes jämfört med placebo när det läggs till den nuvarande bakgrundsbehandlingen.
Ingen fördel observerades för MACE eller dödlighet av alla orsaker.
Tabell 4: Primära och sekundära kliniska slutpunkter per behandlingsgrupp i SAVOR-studien*
* Intent-to-treat-population
† Hazardkvot justerad för baslinje-kategori för njurfunktion och baslinje-kategori för risk för CVD.
‡ p-värde <0,001 för icke-underlägsenhet (baserat på HR <1,3) jämfört med placebo.
§ p-värde = 0.99 för överlägsenhet (baserat på HR <1,0) jämfört med placebo.
# Händelser ackumulerades konsekvent över tid, och händelsefrekvenserna för Onglyza och placebo skiljde sig inte nämnvärt åt över tid.
¶ Signifikans inte testad.
En komponent i det sekundära sammansatta effektmåttet, sjukhusvistelse för hjärtsvikt, inträffade i högre grad i saxagliptingruppen (3,5 %) jämfört med placebogruppen (2,8 %), med nominell statistisk signifikans till förmån för placebo . Kliniskt relevanta faktorer som predicerar en ökad relativ risk vid saxagliptinbehandling kunde inte slutgiltigt identifieras. Personer med högre risk för sjukhusvistelse på grund av hjärtsvikt, oavsett behandlingstilldelning, kunde identifieras med hjälp av kända riskfaktorer för hjärtsvikt, t.ex. en bakgrundshistoria av hjärtsvikt eller nedsatt njurfunktion. Försökspersoner på saxagliptin med en historia av hjärtsvikt eller nedsatt njurfunktion vid baslinjen hade dock inte någon ökad risk i förhållande till placebo för de primära eller sekundära sammansatta effektmåtten eller mortalitet av samtliga orsaker.
A1C var lägre med saxagliptin jämfört med placebo i en explorativ analys.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Onglyza i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen vid behandling av diabetes mellitus typ 2 (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
Äldre population
I SAVOR-studieundergrupperna över 65 år och över 75 år överensstämde effekt och säkerhet med den totala studiepopulationen.
GENERATION var en 52 veckors studie av glykemisk kontroll hos 720 äldre patienter, medelåldern var 72,6 år. 433 försökspersoner (60,1 %) var < 75 år och 287 försökspersoner (39,9 %) var ≥ 75 år. Primär endpoint var andelen patienter som nådde HbA1c < 7 % utan bekräftad eller allvarlig hypoglykemi. Det verkade inte finnas någon skillnad i procentuell andel respondenter: 37,9 % (saxagliptin) och 38,2 % (glimepirid) uppnådde det primära målet. En lägre andel patienter i saxagliptingruppen (44,7 %) jämfört med glimepiridgruppen (54,7 %) uppnådde ett HbA1c-mål på 7,0 %. En lägre andel av patienterna i saxagliptingruppen (1,1 %) jämfört med glimepiridgruppen (15,3 %) upplevde en bekräftad eller allvarlig hypoglykemisk händelse.