Tidningen publicerades första gången 1728 av Samuel Keimer och var den andra tidningen som gavs ut i Pennsylvania under namnet The Universal Instructor in all Arts and Sciences: and Pennsylvania Gazette, vilket anspelar på Keimers avsikt att trycka ut en sida av Ephraim Chambers Cyclopaedia, or Universal Dictionary of Arts and Sciences i varje exemplar. Den 2 oktober 1729 köpte Benjamin Franklin och Hugh Meredith tidningen och förkortade dess namn samt släppte Keimers storslagna plan att trycka Cyclopaedia. Franklin tryckte inte bara tidningen utan bidrog också ofta med artiklar till tidningen under alias. Hans tidning blev snart den mest framgångsrika i kolonierna.
Den 6 augusti 1741 publicerade Franklin en ledare om den avlidne Andrew Hamilton, en advokat och offentlig person i Philadelphia som hade varit en vän. Ledarartikeln berömde mannen mycket och visade att Franklin hade haft mannen i hög aktning.
Den 19 oktober 1752 publicerade Franklin en redogörelse i tredje person om sitt banbrytande drakexperiment i The Pennsylvania Gazette, utan att nämna att han själv hade utfört det.
Primärt var tidningen en publikation för småannonser, där köpmän och privatpersoner listade meddelanden om anställningar, försvunna och upphittade varor och föremål till salu; tidningen tryckte även utländska nyheter. De flesta poster innehöll reseberättelser.
Denna tidning skulle bland annat trycka den första politiska karikatyren i Amerika, Join, or Die, författad av Franklin själv. Tidningen upphörde att publiceras år 1800, tio år efter Franklins död.
Det påstås att tidningen senare återuppstod som Saturday Evening Post år 1821.
Det finns tre kända exemplar av originalnumret, som innehas av Historical Society of Pennsylvania, Library Company of Philadelphia och Wisconsin State Historical Society.
I dag används benämningen The Pennsylvania Gazette av en orelaterad alumnitidning som utkommer två gånger i månaden från University of Pennsylvania, som Franklin grundade och var förvaltare av.
Arkiv finns tillgängligt online mot en avgift.