DISKUSSION
Det finns flera behandlingsalternativ för behandling av omfattande eller refraktär alopecia areata. Dessa inkluderar intralesionella, topiska eller systemiska kortikosteroider; minoxidil;dithranol; topiska sensibiliserare (DNCB, DPCP); och PUVA. Ingen av dessa metoder har dock visat sig ha en botande eller förebyggande verkan.6
Metotrexat (4-amino-N-metylpteroylglutaminsyra, MTX) är en folsyraantagonist och ett derivat av aminopterin.12MTX godkändes som antineoplastiskt medel 1953 och för behandling av psoriasis 1971,13 MTX fungerar som animmunosuppressivt medel och används vid behandling av flera hudtillstånd, t.ex. aspsoriasis, bullösa dermatoser, kollageninlagringssjukdomar, vaskuliter, neutrofila dermatoser och atopisk dermatit.13Nyligen har det använts vid behandling av AA med tillfredsställande resultat.8,9,10,11
I cirkulationen är 50 % av MTX proteinbundet. Det uppvisar särskild affinitet förhepatocyter, myeloida prekursorer, röda blodkroppar och fibroblaster. Det omvandlas till sin övervägande aktiva polyglutamatmetabolit, som kvarstår i månader och tillåter veckovis dosering.12,13 Utsöndringen sker främst via njurarna och i mindre utsträckning via gallvägarna.13
Och även om MTX:s verkningsmekanism inte är helt klarlagd, är det känt att det hämmar enzymet dihydrofolatreduktas, vilket leder till en minskning av intracellulära reducerade folatkoncentrationer. Denna minskning hämmar purin- och pyrimidinmetabolismen och följaktligen nukleinsyrasyntesen, vilket resulterar i antineoplastiska effekter när det administreras i höga doser.11 MTX-polyglutamat hämmar också AICAR (5-aminoimidazol-4-karboxamid-ribonukleotideformyltransferas), ett enzym som är involverat i purinsyntesen, vilket i slutändan leder till en ökning av adenosin, en mediator för många av MTX:s antiinflammatoriska effekter.Adenosin frigörs i det extracellulära utrymmet och hämmar, bland flera antiinflammatoriska effekter, ackumulationen av vita blodkroppar, leder till en minskning av TNF-α- och IFN-γ-syntesen och hämmar en rad olika monocyt-, makrofag- och T-cellaktiviteter.12,13 Denna verkan kan förklara effekten av MTX vid AA.
I denna studie användes MTX vid svåra former av AA (multifokal, universalis, totalis ochdiffus) med god effekt (>50 % återväxt i 67,7 % av fallen), med få biverkningar.Dessa resultat liknar dem som rapporterats i tidigare studier: Joly (2010) och Droitcourt(2012) rapporterade tillfredsställande återväxt hos 64 % respektive 70 % av patienterna.10,11 I en studie som utfördes på barn hittades inte heller några allvarliga biverkningar,med >50 % återväxt hos fem av 13 bedömda patienter.11
De faktorer som var förknippade med en högre incidens av respons (även om det inte var signifikant) var manligt kön, ålder >40 år, systemisk kortikosteroidbehandling och en kumulativMTX-dos på 1001-1500 mg. Andra faktorer, såsom multifokal AA och sjukdomens varaktighet<5 år, var signifikant förknippade med respons och kan därför definieras som indikatorer för bättre prognos. Ett direkt samband mellan svårighetsgrad av AA och långtidsprognos har tidigare påvisats.4
Användning av systemiska kortikosteroider i kombination med MTX under de första månaderna av behandlingen kan maskera det terapeutiska svaret. Ändå var det förknippat med förbättrat svar, liksom i tidigare studier, även om skillnaden inte var signifikant i det aktuella urvalet.8,9,10,11
De viktigaste biverkningarna på kort sikt är hematologiska, särskilt pancytopeni. Andra biverkningar är mukosit, orala och/eller gastrointestinala sår, utslag, ljuskänslighet, akne, alopeci, anorexi, diarré, illamående och interstitialpneumonit, särskilt hos patienter med hypoalbuminemi. Långsiktiga biverkningar är oftast hepatiska och kan sträcka sig från förhöjda transaminaser till steatos och cirrhos.12,13 Andra långtidseffekter är lungfibros, malignitet (ökad risk för lymfom hos patienter med psoriasis eller reumatoid artrit) och ökad risk för ocklusiv kärlsjukdom (på grund av ökade homocysteinnivåer).12
Med utgångspunkt i MTX:s folatdepleterande verkningsmekanism (både terapeutisk och toxisk) har studier utförts för att bedöma effekten av folsyra- eller folinsyratillskott som ges efter MTX-doser; alla har visat en minskning av biverkningarna utan förlust av effekt.13,15 I den aktuella studien administrerades folsyra i en dos av 5 mg en till tre gånger i veckan.
Myelosuppression är en av de mest fruktade biverkningarna av MTX, både på grund av dess allvarlighetsgrad och oförutsägbarhet. Mild till måttlig leukopeni (den vanligastemanifestationen), trombocytopeni och megaloblastisk anemi förekommer hos 3-24 % av patienterna.12 I vårt urval utvecklade tre patienter (9,7 %) mild till måttlig leukopeni, med förbättring efter ökande folsyratillskott.
Risken för hepatotoxicitet ökar i närvaro av överdrivet alkoholintag, samtidig retinoidbehandling, diabetes mellitus eller fetma.13,16 I denna studie utvecklade två patienter ökade transaminaser: en med anamnes på alkoholism (en känd riskfaktor) och en med samtidig behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, vilket kan öka plasmanivåerna av MTX.17,18
När det gäller den säkra kumulativa dosen av MTX har man i de flesta studier inte funnit några tecken på fibros vid kumulativa doser på mellan 1 och 1,5 g. Patienter med normala baselinelab och utan riskfaktorer behöver därför inte genomgå en leverbiopsi förrän denna dos är uppnådd19,20,21,22 . Risken förblir uppenbarligen låg (<2,6 %) upp till kumulativa doser på 4 g.23 Dessutom är låga doser (<20 g/vecka) förknippade med mindre risk.23 I litteraturen varierar förekomsten av leverfibros från 5,7 % till 71,8 %. Denna extrema variation gör att risken för fibros är omöjlig att kvantifiera.24
Bedömning av leverfibros kan utföras med hjälp av invasiva (biopsi) och icke-invasiva (ultraljud, Fibroscan och serummarkörer).25,26 I denna studie genomgick tre patienter med en kumulativ dos >2 g leverbiopsi, som inte visade några förändringar.
I vårt urval var den genomsnittliga terapeutiska dosen av MTX cirka 20 mg och den dos som krävdes för att börja återväxten var 180 mg, dvs, Det tog ungefär 9 veckor (2,1 månader) att få ett svar. Joly (2010) och Droitcourt (2012) rapporterade liknande tider för insättande av respons: 2,5 respektive 3 månader.9,10 De flesta patienter med >50 % återväxt fick kumulativa doser i intervallet 1 000-1500 mg (87 %), vilket tyder på att dessa dosnivåer måste uppnås innan terapeutiskt respons kan bedömas.
En tidigare studie fann en återfallsfrekvens på 80 % hos MTX-behandlade patienter som upplevde återväxt.9 I vårt urval inträffade återfall hos 33,3 % (n=7) av patienterna med >50 % återväxt (n=21) och hos 20 % av patienterna med >75 % återväxt. En patient utvecklade återfall under behandlingen, tre vid tidpunkten för behandlingsavbrott (efter dosreduktion till < 7,5 mg/vecka) och tre i medeltal 6,3 månader efter MTX-avbrott, vilket tyder på att en MTX-dos på 7,5 mg/vecka är en bra nivå för att definiera tidpunkten för läkemedelsavbrott eller den minsta effektiva dosen för att bibehålla remissionen.