Statiner är hämmare av hydroximetylglutarylkoenzym A-reduktas, det enzym som katalyserar det hastighetsbegränsande steget i kolesterolbiosyntesen. Som klass är statiner bland de mest frekvent förskrivna läkemedlen i världen. Lovastatin var den första statin som introducerades (1987); sedan dess har simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin och pitavastatin (Livalo, Kowa) använts kliniskt.1 Cerivastatin drogs tillbaka från marknaden 2001 på grund av en hög risk för utveckling av rabdomyolys. Statiner är för närvarande godkända och används för att sänka förhöjda kolesterolnivåer och minska den kardiovaskulära risken. Dessutom finns det allt fler uppgifter om gynnsamma effekter av statiner vid demens, hepatocellulärt karcinom och neoplasi i tjocktarmen.2,3 Flera befolkningsbaserade studier har visat att statinanvändning är förknippad med en minskad risk för cancer i matstrupen och magsäcken.4,5 Statinanvändning har också förknippats med ett förbättrat svar på interferonbehandling för kronisk hepatit C och en minskning av portaltrycket hos patienter med portal hypertension och metaboliskt syndrom.6-8
Kliniska prövningar har visat att statinanvändning har förknippats med förhöjda serumnivåer av alaninaminotransferas (ALT) hos cirka 3 % av de personer som tar dessa läkemedel. Sådana förhöjningar är inte kliniskt betydelsefulla i den stora majoriteten av fallen; faktum är att ALT-nivåer som är större än 3 gånger den övre normalgränsen (ULN) endast ses hos en liten minoritet av patienterna. Vid fortsatt användning försvinner i allmänhet de milda förhöjningarna av serumaminotransferaser. Detta fenomen, som har observerats för ett antal läkemedel, är inte väl förstått men har kallats anpassning.
Kliniskt viktiga läkemedelsinducerade leverskador (DILI) är mycket sällsynta vid statinanvändning. Mönster av leveravvikelser som ses med statiner är bl.a. följande: (1) asymtomatiska förhöjningar av ALT: vanligtvis övergående och milda (ALT <3 x ULN), som redan beskrivits; (2) hepatit: med ALT >3 x ULN och kliniska symtom på leversjukdom; (3) kolestatisk eller blandad hepatit: med utveckling av gulsot; och (4) autoantikroppsassocierad DILI med förekomst av antinukleära antikroppar (ANA) och antimotmuskelantikroppar eller antimitokondriella antikroppar med eller utan plasmaceller på leverbiopsi. Akut leversvikt (ALF) utvecklas hos en mycket liten minoritet av personer som tar statiner; incidensen skiljer sig faktiskt inte från incidensen i den allmänna befolkningen.9 Den totala risken för DILI vid statinanvändning uppskattas till cirka 1 på 100 000 och den uppskattade risken för ALF är cirka 1 på 1 000 000. Statiner används ofta hos patienter med diabetes mellitus, vilket i sig är en riskfaktor för ALF. I en nyligen genomförd analys av den amerikanska databasen DILIN (Drug-induced liver injury network)10 (opublicerade observationer) identifierades 22 fall av definitiv, mycket sannolik eller sannolik statininducerad DILI. Tolv (55 %) av 22 fall var huvudsakligen hepatocellulära, medan 10 (45 %) av 22 fall var kolestatiska eller blandade.
Statiner har använts hos patienter med underliggande leversjukdom. Post hoc-analyser från GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation study) visade en minskning av kardiovaskulära händelser hos patienter med icke-alkoholisk fettleversjukdom och kranskärlssjukdom som behandlades med atorvastatin.11 Den kardiovaskulära fördelen var större hos dem med förhöjda aminotransferasnivåer i utgångsläget. Kanske något överraskande var statinanvändning förknippad med en minskning av de genomsnittliga aminotransferasnivåerna i serum hos dessa patienter.
En tidigare placebokontrollerad, dubbelblind, randomiserad studie fastställde säkerheten och effekten av statiner hos patienter med välkompenserad kronisk leversjukdom. Totalt sett hade färre patienter i statingruppen (pravastatin) förhöjda ALT-nivåer i serum jämfört med placebogruppen (7,5 % jämfört med 12,5 %; P = 0,13).12 I samma studie hade försökspersonerna som fick statin mindre sannolikhet att få progression i leverfibros. I kohorten med icke-alkoholisk fettleversjukdom var statinanvändning förknippad med en signifikant minskning av mängden hepatisk steatos.13
Kerzner och kollegor beskriver ett intressant fall av statininducerad leverskada med ett kolestatiskt mönster, som reproducerades vid förnyad utmaning med samma läkemedel.14 Statiner har sällan varit inblandade i patogenesen för autoimmuna hepatitliknande syndrom.15 Fall med kronisk DILI (onormala leverprover i mer än 6 månader) hade ganska höga titrar av autoimmuna markörer (ANA och antismooth muscle antibody). Kausalitetsbedömning hos patienter med misstänkt DILI kan vara mycket utmanande, och differentialdiagnosen omfattar akut virushepatit (A, B, C, D och E), cytomegalovirus och herpes simplexvirus (HSV). Även om akut HSV verkar mycket osannolikt hos den patient som beskrevs av Kerzner och medarbetare14 , utesluts inte hepatit E. I en nyligen publicerad publikation från DILIN identifierades flera fall av hepatit E som man ursprungligen trodde berodde på DILI16 . Vid utvärdering av oförklarliga förhöjningar av leverenzymer vid statinanvändning är det också viktigt att utesluta myalgi och myosit, som kan leda till förhöjningar av serumaminotransferasnivåerna, främst aspartataminotransferasnivåerna, men med mycket större förhöjningar av serumkreatinfosfokinasnivåerna (CPK).
Sammanfattningsvis är statiner överlag säkra och effektiva läkemedel med bevisad nytta, inte bara när det gäller att minska den kardiovaskulära risken, utan också för att möjligen ha gynnsamma effekter i förebyggande syfte mot olika cancerformer och metaboliskt syndrom. Det har faktiskt föreslagits att praktiskt taget alla vuxna i utvecklade länder bör ta statiner. Som klass har de en låg risk för biverkningar, och fördelarna överväger oftast riskerna. Det rekommenderas att leverkemi och CPK-nivåer kontrolleras innan behandlingen inleds. Rutinmässig övervakning av leverproverna under behandlingen rekommenderas dock inte. Snarare bör sådana tester utföras endast om det finns symtom eller tecken som tyder på eventuell leverskada. Hos patienter som utvecklar gulsot eller andra systemiska symtom eller tecken som misstänks vara förknippade med statinanvändning rekommenderas i allmänhet inte förnyad behandling med samma läkemedel. Efter att den akuta skadan har lösts kan användning av en annan statin övervägas vid tydliga indikationer, t.ex. förhöjda serumkolesterolnivåer, men med noggrann och frekvent övervakning av leverprover, särskilt under de första 6 månaderna av behandlingen.