Fysiopatologiska förklaringar till Uhthoffs fenomen
Ett första försök till en kvantitativ utvärdering av UP bland 20 MS-patienter genomfördes av Humm et al. De använde sig av motoriskt framkallade potentialer för att utvärdera ledningshastigheten. Höjd temperatur ledde till att ledningshastigheten i motoriska fibrer (Central Motor Conduction Time – CMCT) minskade – p=0,037 och till en minskning av gånghastigheten (p=0,0002) .
Å 2001 beskrev Peterson ett intressant fall som utmanade de försiktiga metoder som ibland tillämpas vid rehabilitering av MS: en trettiotreårig kvinna med tetrapares hade varit sjuk i tre år och togs in för omfattande rehabilitering nio dagar efter ett återfall. Övningar i vatten med en temperatur på 34,44 °C utfördes två gånger i veckan i 45 minuter, från och med den andra veckan, och efter sex veckor dokumenterades betydande förbättringar av självständighet, rörlighet och muskelstyrka utan någon försämring av det neurologiska tillståndet eller någon trötthet .
Leigh och Serra konstaterade i Editorial att studiet av Uhthoffs fenomen hos patienter har krävt stor uppfinningsrikedom eftersom mätningen av ett observerat beteende (t.ex, intention tremor) ofta är indirekt, och eftersom elektrofysiologiska studier måste ta hänsyn till det skelettmotoriska systemets komplexitet (t.ex, genom att använda kollisionsteknik) .
Baserat på observation av beteendet hos 8 patienter med MS, hävdade Davis et al. att en ökning av kroppstemperaturen med 0,8°C resulterar i att hastigheten för adduktion av ögongloberna minskar , genom att reversibelt minska nervfibrernas ledningshastighet, och man antar att en minskning av kroppstemperaturen genom nedkylning kan resultera i en omvändning av sådana ogynnsamma symtom. Frohman et al. visade i en nyligen publicerad rapport att adduktionshastigheten vid MS-relaterad INO, mätt med infraröda ögonrörelseinspelningstekniker, minskas ytterligare genom en systematisk ökning av kroppens kärntemperatur (med hjälp av tubinfusionsdräkter för vatteninfusion i kombination med en ätbar temperatursond och transabdominal telemetri) och att den återgår till utgångsvärdet med aktiv kylning .
Davis et al. delade upp den nuvarande förståelsen av termoregulatorisk dysfunktion vid MS i fem problem: 1) värmekänslighet, 2) central reglering av kroppstemperaturen, 3) termoregulatoriska effektorresponser, 4) värmeinducerad trötthet och 5) motåtgärder för att förbättra eller bibehålla funktionen under termisk stress. Enligt deras översiktsartikel upplever uppskattningsvis 60-80 % av MS-patienterna en tillfällig försämring av de kliniska tecknen och neurologiska symtomen vid värmeexponering.
Fromont et al. rapporterade fyra fall av patienter som uppvisade isolerad UP som föregick multipel skleros med flera år. Dessa fyra patienter uppvisade övergående neurologiska symtom orsakade av intensiv idrottsaktivitet i 1 till 6 år innan en MS-diagnos kunde fastställas. Dessa symtom var ofta visuella men ibland även motoriska eller sensoriska. Alla symtom uppträdde efter 15-30 minuters intensiv fysisk träning (cykel, löpning eller handboll) och försvann efter några minuter till en timmes vila med fullständig återhämtning till utgångsläget. I dessa fall förklarades UP med en ledningsblockering på grund av axonal demyelinisering som leder till en omorganisation av natriumkanaler eller genom frisättning av lösliga blockerande ämnen (t.ex. kväveoxid eller cytokiner). ”Säkerhetsfaktorn” verkade vara mycket känslig för temperatur. Författarna drog slutsatsen att utan att vara specifik var detta symtom starkt suggestivt för MS .
I en nyligen publicerad rapport bevisade Dodd et al. att progressiv motståndsträning (PRT) inte förbättrar gångförmågan men kan förbättra muskelprestanda, livskvalitet och trötthet hos vuxna med MS. I en randomiserad kontrollerad studie tilldelades personer med skovvis förlöpande MS slumpmässigt antingen ett PRT-program för musklerna i de nedre extremiteterna två gånger i veckan i 10 veckor (n = 36) eller sedvanlig vård plus ett uppmärksamhets- och socialt program en gång i veckan i 10 veckor (n = 35). Resultaten registrerades vid baslinjen, vecka 10 och vecka 22. Vid 10 veckor upptäcktes inga skillnader i gångförmåga. Jämfört med kontrollgruppen ledde dock PRT till ökad styrka i benpress (16,8 %, SD 4,5), ökad styrka i omvänd benpress (29,8 %, SD 12,7) och ökad muskeluthållighet i omvänd benpress (38,7 %, SD 32,8). Förbättringar till förmån för PRT konstaterades också för fysisk trötthet (genomsnittlig skillnad -3,9 enheter, 95 %CI -6,6 till -1,3) och den fysiska hälsodomänen för livskvalitet (genomsnittlig skillnad 1,5 enheter, 95 %CI 0,1 till 2,9). Vid vecka 22 kvarstod nästan inga skillnader mellan grupperna. Sammanfattningsvis: PRT var en relativt säker intervention som kunde ha kortsiktiga effekter på att minska fysisk trötthet, öka muskeluthålligheten och kunde leda till små förbättringar av muskelstyrka och livskvalitet hos personer med skovvis MS .
Fraser et al. bedömde fenotyper av UP. Ett enkätformulär på en sida skickades till 80 konsekutiva patienter med optisk neurit (ON) som behandlades på en tertiär neurooftalmologisk klinik. Av de 48 personer som besvarade frågeformuläret rapporterade 52 % att de upplevt UP, med en uppföljningstid på mellan 1 och 20 år. Endast 16 % uppvisade en fullständig upplösning av UP inom 8 veckor. Av MS-patienterna med UP upplevde 88 % icke-visuella värmerelaterade fenomen jämfört med 30 % utan UP. Författarna drog slutsatsen att förekomsten av UP kan ha en mer allmän fenotypisk betydelse. Om fullständig återhämtning från UP inte har inträffat inom de första 2 månaderna efter insjuknandet i ON är återhämtningen ovanlig och kan därför fungera som en surrogatmarkör för remyelinisering i framtida läkemedelsförsök .
Guthrie och Nelson konstaterade att över 80 % av MS-patienterna utvecklar en panoplaym av neurologiska tecken under hypertermi, varav 60 % är ”nya” för den patienten. Litteraturen innehåller ett antal oförklarliga paradoxala reaktioner hos MS-patienter under inducerad hypertermi. Dessa ifrågasätter den nuvarande hypotesen att hypertermi vid MS inducerar en värmeledd neuroblockad av delvis demyeliniserade axoner .
Sa konstaterade nyligen att den fysiopatologiska grunden för Uhthoffs fenomen har tillskrivits demyelinisering och den därav följande minskningen av den axonala tvärsnittsytan, varigenom ledningshastigheten minskar, samt förlust av internodal ledning, med en predisposition för ledningsfördröjning och blockering. Uppvärmningen kan förändra de elektriska egenskaperna hos det demyeliniserade axonet och blockering av ledningen följer genom en ökning av hastigheten för återhämtningsprocesser (aktivering av kaliumkanaler och inaktivering av natriumkanaler), som överträffar aktionspotentialen, genererande processer (aktivering av natriumkanaler) .
Park et al. (2014) jämförde incidensen och de kliniska egenskaperna av UP hos japanska patienter med neuromyelitis optica (NMO) och de med MS. Detta var den första rapporten om frekvensen av UP hos asiatiska MS-patienter. De frågade 135 konsekutiva patienter med MS och en NMO-relaterad sjukdom (NMOrd) om de upplevde värre neurologiska symtom efter en ökning av kroppstemperaturen. De inkluderade patienter med typiska UP-symtom: svaghet, sensoriska symtom (hypestesi, smärta och domningar) och visuella symtom (suddig syn och synförlust). Svar erhölls från 54 MS- och 37 NMOrd-patienter. Uhthoffs fenomen observerades hos 26 MS-patienter (48,1 %) och 20 NMOrd-patienter (54,1 %). Motoriska och sensoriska symtom var vanligare än visuella symtom i båda sjukdomarna. Förekomsten av UP förekom på liknande sätt i MS och NMOrd .
Muto et al. (2015) undersökte frekvensen av symtom och tecken, som tidigare ansetts vara karakteristiska för MS, såsom Lhermittes tecken, UP och smärtsamma toniska anfall hos 128 japanska MS-patienter och hos 48 patienter med Neuromyelitis Optica – NMO (NMO-plus-patienter n = 30 eller partiell NMO n = 18), som är en annan inflammatorisk sjukdom i det centrala nervsystemet (de flesta av den optikospinala formen av MS anses vara NMO).
Univariata analyser visade att toniska anfall, Lhermittes tecken, ihållande smärta, trötthet och girdle sensation var vanligare hos NMO-plus-patienter än hos MS-patienter. Multivariat logistisk regressionsanalys visade att paroxysmal klåda, UP, Lhermittes tecken och girdle sensation var mer karakteristiska för NMO-plus än för MS. Författarnas slutsatser var följande: Flera klassiska MS-symtom och tecken är mer frekventa hos NMO-patienter än hos MS-patienter, vilket kan orsakas av skillnaderna i svårighetsgrad av inflammation och lokalisering och utbredning av demyeliniserade lesioner .
Den förhöjda kroppstemperaturen rapporterades nyligen för första gången 2014 hos patienter med relapserande-remitterande multipel skleros (RRMS). Dessutom var den varmare kroppstemperaturen förknippad med värre trötthet. Dessa fynd, som är mycket nya, kan tyda på en ny patofysiologi för UP. Leavitt et al. undersökte kroppstemperaturen och dess samband med trötthet i ett italienskt urval av 44 RRMS-patienter och 44 friska kontroller. De fann förhöjd kroppstemperatur i RRMS-provet (medelvärde ± SD 37,06 ± .26 °C) jämfört med friska kontroller (medelvärde ± SD 36,89 ± 0,31 °C), t(86) = -2,80, P = 0,003). En varmare kroppstemperatur var förknippad med värre trötthet, vilket stödjer idén om endogena temperaturhöjningar hos patienter med RRMS som en ny patofysiologisk faktor som ligger till grund för trötthet. Dessa resultat belyste ett paradigmskifte av effekten av värme vid RRMS, från exogen (dvs. UP) till endogen. Även om randomiserade kontrollerade försök med kylbehandlingar (dvs. aspirin, kylande plagg) för att minska trötthet vid RRMS har varit framgångsrika, kommer övervägandet av endogent förhöjd kroppstemperatur som det underliggande målet att förbättra utvecklingen av nya behandlingar .
I en tvärsnittsstudie med 50 RRMS-patienter matchade Sumowski och Leavitt 40 friska kontroller och 22 patienter med sekundär progressiv multipel skleros (SPMS) och bekräftade att kroppstemperaturen är förhöjd och kopplad till trötthet vid RRMS, även utan värmeexponering. Det fanns en stor effekt av gruppen (P<.001, ηp(2)=.132) där kroppstemperaturen var högre hos patienter med RRMS (37,04°±.27°C) i förhållande till friska kontroller (36,83°±.33°C; P=.009) och patienter med SPMS (36,75°±.39°C; P=.001). Varmare kroppstemperatur hos patienter med RRMS var förknippad med sämre allmän trötthet (FSS; rp=.315, P=.028) .
.