Förflyttningen till renare och mer urbana miljöer spekuleras vara inblandad inte bara i hur typ 1-diabetes utvecklas, utan också i den ökade förekomsten av många immunsjukdomar. Vaccinet Bacillus Calmette-Guérin (BCG), som ursprungligen utvecklades för att förebygga tuberkulos och som nyligen visat sig sänka blodsockernivåerna hos människor med avancerad typ 1-diabetes, kan på ett säkert sätt efterlikna den mikrobiella exponering som moderna samhällen har förlorat. Vi undersökte hur BCG-vaccinet påverkar immunsystemet och sänker blodsockret genom att analysera data från 282 vuxna mänskliga forskningsdeltagare från kliniska prövningsstudier in vivo (n=52) och mekanistiska studier in vitro (n=230). Av dessa försökspersoner hade 211 personer typ 1-diabetes och 71 var icke-diabetiska kontroller. Deltagare med typ 1-diabetes följdes i 8 år (försökspersoner i fas I) eller upp till 5 år (ytterligare försökspersoner) efter att ha fått BCG-vaccinationer, och alla hade sjukdom >10 års duration utan komplikationer vid inskrivningen. Mekanistiska studier av RNAseq, metabolomik och epigenetik utfördes parallellt med den kliniska prövningen för att spåra de systemiska och mekanistiska effekterna av BCG-vaccinationer. Försökspersoner med typ 1-diabetes hade en cellulär metabolism som överensstämde med färre mikrobiella exponeringar, vilket resulterade i vita blodkroppar som använder minimalt med blodsocker jämfört med icke-diabetiska kontrollpersoner. BCG ledde till en systemisk förskjutning av glukosmetabolismen från oxidativ fosforylering till aerob glykolys, vilket korrigerade ämnesomsättningen till det normala inom lymfoidkompartmentet. Att utsätta patienterna för mikrober genom BCG-vaccinet utövade stora epigenetiska effekter på immunsystemet i samband med Treg-tolerans och resulterade i att vita blodkroppar använde mer blodsocker genom att öka den aeroba glykolysen. Från och med uppföljningen efter år 03 hade endast BCG-vaccinerade personer sänkt HbA1c i >1 år (p=0,02) och BCG-sänkningen av blodsockret bibehölls i 5 sammanhängande år (p=0,0002). BCG-behandlade försökspersoner hade ingen förändring i användningen av insulinpump efter inskrivningen, ingen använde en CGM-enhet och insulinanvändningen minskade. Vi drar slutsatsen att mikrobiell exponering genom BCG-vaccination verkar resultera i att vita blodkroppar använder mer serumsocker genom att öka aerob glykolys, en process med högt cellulärt glukosutnyttjande. Efter en startfördröjning var upprepad BCG-vaccination förknippad med stabil, långsiktig sänkning av HbA1c vid typ 1-diabetes under > 5 år utan hypoglykemi. Dessa resultat stöder hygienhypotesen, som föreslår att exponering för mikrober tidigt i livet faktiskt är fördelaktigt för utvecklingen av immunsystemet och är en viktig bestämningsfaktor för känslighet för autoimmuna sjukdomar som typ 1-diabetes. Upptäckten att personer med typ 1-diabetes har för lite lymfoid sockerutnyttjande bäddar för fler kliniska prövningar där BCG-vaccinet används, även vid avancerad typ 1-diabetes, för att stabilt och säkert sänka blodsockret.