Genomgående citeras allmän anestesi som en av den moderna medicinens största upptäckter, och den har fått stor respekt och acceptans för sin anmärkningsvärda förmåga att på ett säkert sätt göra en person medvetslös utan att något annat än en kortvarig baksmälla kan uppvisas efteråt. För ungefär ett decennium sedan började emellertid studier ifrågasätta förutsättningen att hjärnan återställs till sitt tidigare orörda tillstånd efter allmän anestesi. Ingenstans är risken för långsiktiga förändringar i hjärnans funktion mer oroande än när ett spädbarn behöver genomgå ett ingrepp som kräver allmän anestesi. Allt fler prekliniska data tyder på att exponering för vanligt förekommande allmänna anestesimedel under viktiga perioder av hjärnans utveckling kan leda till apoptotisk neurodegeneration, synapsförlust och kognitiva och beteendemässiga brister som kvarstår när organismen mognar.1-4 Dessutom förändrar neonatal anestesiexponering neurogenes och synaptogenes hos djur,5-8 vilket tyder på att anestesimediciner påverkar neuroplasticiteten.9 Hjärnan är mest sårbar för denna neurotoxicitet och neuroplasticitet under hjärnans tillväxtspurt, som motsvarar en kritisk period av synaptogenes och aktivitetsberoende beskärning och skulptering av synapsarkitekturen.1,4 Eftersom synaptogenesen hos människor tros ske mellan slutet av dräktigheten och 3-4 års ålder, kan spädbarn och nyfödda som behöver allmän anestesi under dessa år eventuellt löpa risk för kognitiva eller neurobeteendemässiga följder, om djurdata kan extrapoleras till människor.
Detta påstående för oss till rapporten från Sprung et al10 i detta nummer av Mayo Clinic Proceedings, som avslöjar ett samband mellan allmän anestesi under spädbarnsåren och utvecklingen av ADHD (attention-deficit/hyperactivity disorder). Dessa forskare granskade retrospektivt sjukhus- och skoljournaler för en välkaraktäriserad kohort av barn som föddes i Rochester, MN, mellan 1976 och 1982. De upptäckte att den kumulativa förekomsten av en ADHD-diagnos var mer än två gånger högre vid 19 års ålder bland barn som genomgått 2 eller fler ingrepp som krävde allmän anestesi före 2 års ålder (7,3 % hos oexponerade barn jämfört med 10,7 % efter 1 exponering jämfört med 17,9 % efter ≥2 exponeringar).10 Uppgifter från denna undersökningsgrupp och andra hade redan antytt en koppling mellan allmän anestesi under spädbarnsåren och inlärningssvårigheter senare i livet.11-13 Det nya i den senaste studien av Sprung et al. är dock att den är den första som involverar allmän anestesi och kirurgi som riskfaktorer för ADHD, den vanligaste neurologiska beteendestörningen i barndomen. Eftersom ADHD återspeglar dysfunktion i de kortikala nätverken14 , ger detta resultat upphov till den oroväckande möjligheten att flera ingrepp och allmänna anestesier omprogrammerar spädbarnshjärnan. Följaktligen ger Sprung et al10 nytt bränsle till den eldsvåda som hävdar att allmän anestesi för kirurgi i spädbarnsåldern är förenat med kognitiva och neurologiska beteendestörningar senare i livet.
Arbetet av Sprung et al10 bygger på en imponerande rad studier från Mayo Clinic-forskare som tar upp detta ämne. Retrospektivt har de upprepade gånger minerat databasen från samma kohort, om än med olika åldersintervall (exponering från 0-2 eller 0-4 års ålder) och slutpunkter (inlärningssvårigheter, definierade på olika sätt med hjälp av skolprestationer, prestationstester och/eller behov av ett individualiserat pedagogiskt program; och neurobeteendemässiga svårigheter, definierade rigoröst med hjälp av forskningskriterier för ADHD).10-12 Oavsett vilket neuroutvecklingsresultat som valts är resultaten från Mayo Clinic-studierna slående konsekventa: en enda exponering för allmän anestesi under ett kirurgiskt ingrepp är inte förknippad med ett negativt kognitivt resultat, men risken för en efterföljande kognitiv eller neurobeteendemässig avvikelse är mångdubbelt större efter flera exponeringar10-12 . Andra undersökare som använder en administrativ databas rapporterar liknande samband, där barn i Medicaid-programmet som genomgått inguinalbråcksreparation har en större risk att diagnostiseras med beteendeavvikelser.13,15
Hursomhelst är inte alla studier överens. Data från det nederländska tvillingregistret16 identifierade ingen skillnad i gruppens resultat på prestationstest mellan exponerade och oexponerade tvillingar, och en annan studie från Danmark fann ingen effekt på akademiska prestationer i tonåren av bråckreparation som utfördes med patienten under allmän anestesi under det första levnadsåret.17
Retrospektiva, epidemiologiska studier, som den som utfördes av Sprung et al,10 utgör ett effektivt och kostnadseffektivt sätt att få insikt i utvecklingshändelser hos människor som manifesterar sig i decennier snarare än i dagar. Genom att använda detta tillvägagångssätt för att studera inlärningssvårigheter efter kirurgi med allmän anestesi har Mayo Clinic-forskarna redan avancerat vår kunskap avsevärt, och denna aktuella rapport för oss vidare in på området för möjliga kopplingar till känslomässiga och beteendemässiga syndrom.
Det är dock så att retrospektiva konstruktioner som använder sig av kliniska eller administrativa databaser är behäftade med svagheter som erkänns av dessa författare, både här och i deras tidigare rapporter.10-12 Ett av problemen är att den kohort som studerades av Sprung et al10 genomgick kirurgi med anestesi mellan 1976 och 1982. Mycket har förändrats sedan dess. Halotan, det flyktiga anestesimedel som användes i Mayo Clinic-kohorten och i andra kohorter från den tiden, används sällan i dag, och standarderna för anestesivård är sådana att övervakningstekniker som inte var tillgängliga då (pulsoximetri för att upptäcka syrebrist, kapnografi för att förebygga hyperkarbemi och hypokarbemi och övervakning av endotidala anestesimedel) är rutin nu. Eftersom manliga spädbarn oftare behöver opereras än kvinnliga spädbarn var den exponerade populationen oproportionerligt många män (vilket är fallet i de flesta studier av spädbarnskirurgi med anestesi hittills). Denna könsbias är potentiellt viktig eftersom den manliga hjärnan i sig kan vara mer sårbar för vissa skador än den kvinnliga hjärnan på grund av både hormonberoende och hormonoberoende faktorer, och män har en tre gånger högre risk för ADHD än kvinnor oberoende av exponering för ett ingrepp som kräver allmän anestesi.18,19 Dessutom har personer med ADHD ofta inlärningssvårigheter, vilket ytterligare förvirrar bilden. Sprung et al10 korrigerade för kön i sin statistiska modell och analyserade en undergrupp av ADHD-patienter utan inlärningssvårigheter och fann ändå ett samband mellan multipel exponering för ingrepp med allmän anestesi och ADHD, men patienter och kontroller matchades inte prospektivt när det gällde dessa variabler.
Vad alla vill veta är förstås om kirurgi med allmän anestesi orsakar inlärningssvårigheter och/eller ADHD. Tyvärr kan varken Sprung et al10 eller andra som använder liknande metoder10-13,15,17 ge det definitiva svaret eftersom studiedesignerna inte kan särskilja den redan existerande benägenheten för kognitiva och neurologiska utvecklingsstörningar bland barn som behöver kirurgi med anestesi från effekten av den allmänna anestesin och själva operationen. Det är dock avslöjande att förekomsten av ADHD i den här studien, och inlärningssvårigheter i andra studier, är högre endast hos spädbarn som genomgick två eller fler ingrepp som krävde bedövning. Friska spädbarn behöver sällan opereras med allmän anestesi en gång på två år, än mindre två eller flera gånger. Av de 350 barn som genomgick kirurgi med anestesi i rapporten av Sprung et al10 var det endast 64 (18 %) som föll in i kategorin med flera exponeringar. Därför måste man vara försiktig med att dra slutsatser om sambanden mellan kirurgi med anestesi under spädbarnsåren och långvarigt funktionshinder när kohorten är så liten. Dessutom är det troligt att ett barn som kräver flera ingrepp med allmän anestesi under de två första levnadsåren är fenotypiskt annorlunda än oexponerade barn (t.ex. hade exponerade barn en lägre födelsevikt och gestationsålder och fler komorbiditeter än oexponerade barn). Har vi att göra med ett problem med hönan eller ägget? Orsakar kirurgi med anestesi kognitiva eller neuroutvecklingsproblem hos barn, eller har spädbarn som behöver flera ingrepp dessa problem ab initio? Prospektiva, randomiserade studier som för närvarande pågår kommer sannolikt att hjälpa till att reda ut dessa frågor, men inte förrän om minst fem år.
Multipla ingrepp med anestesi innebär också mer läkemedelsexponering. Hittills har alla ögon – och all skuld – varit riktade mot de anestetiska medlen, och det på goda grunder. Som diskuterats visar djurdata, inklusive vissa från icke-mänskliga primater, konsekvent och övertygande att allmän anestesi utan kirurgi under en kritisk period av hjärnans utveckling kan förändra hjärnans struktur och funktion.1-8 Prekliniska data stöder också idén att längre exponeringar och läkemedelskombinationer, förhållanden som ofta replikeras kliniskt, är värre när det gäller neurodegeneration än enstaka, korta exponeringar. Så anestesi- och lugnande läkemedel är ingalunda undantagna som potentiella utvecklingsneurotoxiner, särskilt när det krävs långvarig eller multipel exponering av anestesimedel. Ingen får dock allmän anestesi för att det är roligt. Anledningen till långa eller flera anestesiupplevelser är långa eller flera ingrepp. Dessa är i sin tur typiskt sett ett uttryck för mer komplicerade kirurgiska sjukdomar. Så, som Sprung et al10 är noga med att påpeka, måste själva kirurgin (och andra skadliga förfaranden) ingå i riskekvationen.
Kirurgi är ett sensoriskt angrepp. Detta är oroväckande när det gäller spädbarn eftersom sensoriska erfarenheter i den tidiga barndomen är en viktig drivkraft för hjärnans uppbyggnad. Vid ingen tidpunkt är hjärnan mer formbar och ytterst känslig för en mängd sensoriska och miljömässiga influenser än under den så kallade kritiska perioden, då enkla sensoriska manövrer (t.ex. att stänga ögonen eller trimma morrhåren hos neonatala gnagare) på ett imponerande sätt förändrar hjärnans fysiska struktur och kopplingar på ett djupgående och ihållande sätt20 . Sederande medel och allmänna bedövningsmedel kan också framkalla en sådan omkoppling, men även andra händelser som inträffar i samband med sjukdom hos spädbarn, sjukhusvistelse och kirurgi kan göra det.
Stress, smärta och inflammation kommer omedelbart i åtanke. Hos djur påverkar neonatal stress hjärnans struktur och funktion genom att minska neurotrofa faktorer, neurogenes och synapsbildning.21 På samma sätt ökar skadliga stimuli i det tidiga livet smärtkänsligheten och omformar smärtbanorna.22 Inflammation är särskilt oroande. Invasiva ingrepp orsakar vävnadsskador som ger upphov till både perifera och centrala inflammatoriska reaktioner, inklusive ökningar av cytokiner, t.ex. interleukin 1β och tumörnekrosfaktor α i plasma, cerebrospinalvätska och hjärna, och ökar reaktiviteten hos immunkompetenta celler i hjärnan23,24. Detta är viktigt eftersom proinflammatoriska proteiner modulerar synaptisk plasticitet och spelar viktiga roller i formandet av den synaptiska arkitekturen under utvecklingen.25 Faktum är att en neonatal bakterieinfektion omprogrammerar hjärnan på ett sådant sätt att det hippocampusberoende minnet vacklar i vuxen ålder inför en efterföljande immunutmaning.26 Omständliga kliniska bevis stödjer också detta koncept. Neonatal sepsis ökar risken för att utveckla en neurologisk utvecklingsstörning senare i livet, stress under spädbarnstiden ökar sårbarheten för kognitiva brister och neuropsykiatriska sjukdomar i vuxen ålder, och smärtsamma ingrepp under spädbarnstiden, inklusive kirurgi, är förknippade med större smärtkänslighet och större behov av smärtstillande medel i efterhand27-29 . Detta bevisar inte att skadliga förfaranden orsakar senare neurologiska beteendestörningar lika lite som uppgifter som visar ett samband med exponering för allmän anestesi, men konceptet stämmer överens med den rådande uppfattningen att många neuropsykiatriska störningar som visar sig senare i livet har sitt ursprung i en utvecklingsprogrammering genom miljöhändelser i spädbarnsåldern.30 Därför verkar det klokt att betrakta kirurgi och andra stress- eller smärtframkallande ingrepp, tillsammans med de allmänna bedövningsmedel som gör dem uthärdliga, som miljöhändelser som, liksom många andra, individuellt eller tillsammans omprogrammerar spädbarnshjärnan.
Detta konceptuella ramverk har viktiga implikationer för att förstå och potentiellt mildra kognitiva och neurobeteende störningar som är förknippade med kirurgi och anestesi hos spädbarn. Om inte annat så tar det oss bort från det snäva perspektivet att problemet kommer att lösas om vi bara ändrar på anestesiförhållandena. Med tanke på laboratoriebevis för anestesiinducerad neurodegeneration och neuroplasticitet och medvetenheten om att vissa anestesimedel (t.ex. α2-adrenerga receptoragonisten dexmedetomidin och xenon) är mindre neurotoxiska än andra31,32 , kan anestesivillkoren vara viktiga. Eftersom de endast behandlar en liten, tidsmässigt begränsad aspekt av helheten kan de dock vara otillräckliga för att väsentligt förbättra de kognitiva och neurobeteendemässiga resultaten hos spädbarn som utsätts för flera operationer med allmän anestesi.
Med tanke på hur allvarligt det förmodade problemet är och hur komplex den mänskliga hjärnans utveckling är, förespråkar vi att man ska ha en bredare synvinkel. Smärtbehandling av spädbarn förtjänar uppmärksamhet, liksom billiga, riskfria och icke-tekniska åtgärder som syftar till att minimera buller, minska sömnstörningar och begränsa perioder av separation från modern (vilket är en av de mest potenta stressfaktorerna under spädbarnstiden). Vissa av dessa åtgärder testas på intensivvårdsavdelningar för spädbarn, där det är en utmaning att förbättra den neurologiska utvecklingen hos för tidigt födda barn, och den erfarenheten kan användas i arbetet med spädbarn med mindre allvarliga sjukdomar.33 Slutligen kan antiinflammatoriska medel, inklusive anestesiläkemedel med en stark antiinflammatorisk profil, vara en väg framåt om man utgår från att inflammationen spelar en epigenetisk roll. Detta tillvägagångssätt har nyligen varit framgångsrikt när det gäller att mildra kortsiktiga inlärningssvårigheter i samband med tibiakirurgi hos vuxna gnagare,23,24 men om det skulle vara fördelaktigt under neuroutvecklingen är okänt.
För föräldrar, hälso- och sjukvårdspersonal och tillsynsmyndigheter väcker allt detta svåra frågor som det inte finns några enkla svar på. En uppmuntrande insikt från studierna på människor, inklusive den av Sprung et al, är att en enda, relativt kort operation med allmänbedövning under spädbarnstiden inte tycks påverka den efterföljande kognitiva och neurologiska utvecklingen (även om en enda lång exponering kan vara problematisk).10-12 Eftersom de flesta operationer på spädbarn är korta är detta välkomna och lugnande nyheter för föräldrar som ställs inför det skrämmande perspektivet att ett barn behöver allmänbedövning för ett ingrepp. I övrigt befinner vi oss fortfarande till stor del i mörker.
Sedan vi vet om resultatet är förutbestämt på grund av patientens egenskaper eller om det påverkas av specifika egenskaper hos anestesi och kirurgi, och vilka dessa egenskaper kan vara, kommer ansträngningar för att göra ingrepp som kräver allmän anestesi hos spädbarn säkrare, oavsett hur förnuftiga och välmenande de än är, att vara på mjuk mark. Det är därför det finns ett brådskande behov av ytterligare preklinisk och klinisk forskning, inklusive prospektiva, randomiserade och kontrollerade försök och neuroimaging av spädbarnets hjärnstruktur och funktion efter kirurgi och anestesi. Under tiden är det viktigt att erkänna att det fortfarande inte finns några bevis för att neonatal exponering för kirurgi med allmän anestesi orsakar negativa neuroutvecklingsresultat hos människor. Förutom att vidta förnuftiga försiktighetsåtgärder (t.ex. så kortvarig exponering som möjligt, så mycket kontakt med modern som möjligt) är det därför bäst att beslutet att genomföra kirurgi med anestesi på ett spädbarn baseras på vad man vet om indikationerna för och fördelarna med ingreppet och den allmänna anestesin, snarare än på vad som är okänt men befarat.