PMC

Kromosomal mosaikism definierades ursprungligen som förekomsten av celler som skiljer sig åt med avseende på kromosomkomplementet hos samma individ . Även om kromosomal mosaikism upprepade gånger registreras vid cytogenetisk analys, ett av de vanligaste genetiska testerna inom medicinsk genetik , förblir dess betydelse vanligtvis underskattad. Under det senaste decenniet har dock allt fler studier visat att kromosomal mosaikism bidrar till mänsklig mångfald, sjukdomar, tidig prenatal hjärnutveckling och åldrande. Den verkliga biomedicinska betydelsen av kromosomal mosaikism hos människor är dock knappast känd.

En av de tidigare studierna som publicerades i Molecular Cytogenetics har visat att kromosomal mosaikism spelar en roll i genereringen av meiotisk aneuploidi, som är känd för att vara den ledande genetiska orsaken till mänsklig död före födseln och medfödda missbildningar/inlärningssvårigheter. Genom att studera kromosom 21 i äggstocksceller från normala kvinnliga foster kunde professor Maj Hulten och hennes kolleger ge experimentellt stöd för sin ursprungliga hypotes om att meiotisk aneuploidi i mänskliga konceptus är ett resultat av germina mosaikism i äggstockarna som uppstår under den normala prenatala utvecklingen. Uppgifterna stämmer väl överens med nuvarande biologiska begrepp om aneuploidi, som huvudsakligen bygger på studier av trisomi 21 (Downs syndrom) . Mer specifikt har dessa fynd potential att förklara moderns ålderseffekt, upprepning av aneuploidi vid senare befruktningar och onormala rekombinationsmönster hos modern som tidigare hittats via länkningsanalyser . Även om den idé som framförs i denna artikel har revolutionerat vårt tänkande om mödrars meiotiska aneuploidi och tyder på att mitotisk aneuploidi ligger till grund för meiotisk aneuploidi, fanns det en stark experimentell bakgrund för denna hypotes. För det första har man nyligen konstaterat att kromosomal mosaikism är vanligt förekommande bland mänskliga foster och att den uppgår till 25 % vid spontana aborter . Dessutom är det ett känt fenomen att kromosomal mosaikism begränsas till en specifik vävnad. Redan 1983 beskrev Kalousek och Dill förekomsten av kromosomal mosaikism som uteslutande är begränsad till placenta (confined placental mosaicism) . För ungefär ett år sedan visades att somatisk kromosomal mosaik är begränsad till den mänskliga hjärnan under utveckling i en betydande andel av normala mänskliga befruktningar. Vidare har det fastställts att ökningen av mosaisk aneuploidi i den mänskliga hjärnan under utveckling är en integrerad del av människans prenatala utveckling av det centrala nervsystemet .

Därmed kan man dra slutsatsen: (ii) kromosomal mosaikism begränsar sig såväl till extraembryonala vävnader (placenta) som till embryonala vävnader (centrala nervsystemet och äggstocksvävnad). Det är rimligt att misstänka att det senare kan vara en av de viktigaste källorna till mänsklig vävnadsspecifik patologi eller multisystemssjukdomar (inklusive de som uppstår på grund av meiotiska fel), vilket exemplifieras av M. Hulten och medarbetare samt tidigare publikationer . För att förstå om kromosomal mosaikism har potential att förmedla intercellulär mångfald (somatiska genomvariationer hos opåverkade individer) bör man ta itu med studier som utförts för att avslöja den verkliga graden av cell-till-cell-variabilitet i kromosomtal i opåverkade mänskliga vävnader (tabell (tabell1).1). Det bör noteras att nästan alla vävnader, om de analyseras grundligt med en molekylär cytogenetisk teknik, uppvisar aneuploida celler. Vi kan således belysa den stora svårigheten för studier som syftar till att avslöja effekter av kromosomal mosaikism som avser definitionen av icke-patogen nivå av aneuploidi i en vävnad. Therefore, an association between chromosomal mosaicism and an alteration to cellular/tissular physiology requires thorough control study of unaffected individuals (tissues).

Fokus på sjukdomar som är förknippade med kromosomal mosaikism, kan man notera det breda spektrum av patologi som är förknippat med denna typ av somatiska genomiska variationer, från kromosomala syndrom till komplexa neuropsykiatriska och immunsjukdomar . Prof. Hulten och kolleger har lagt till meiotiskt uppkomna aneuploidiesyndrom till ”sjukdomslistan för kromosomal mosaikism”. Dessutom föreslår de att den vanligaste genetiska orsaken till prenatala dödsfall också ska härröra från kromosomal mosaikism. I tabell 22 ges en översikt över den nuvarande kunskapen om kromosomala mosaikers bidrag till mänsklig prenatal dödlighet och postnatal sjuklighet. Vi kan dra slutsatsen att den kromosomala mosaikismens begränsning sannolikt är orsaken till vävnadsspecifik dysfunktion, vilket exemplifieras av sjukdomar i hjärnan och vävnader i hjärnan och äggstockarna hos foster . Följaktligen bör försök att identifiera den roll som kromosomal mosaikism spelar i mänsklig patologi direkt utvärdera funktionsstörande vävnad. Tyvärr är sådana utvärderingar sällsynta på grund av den begränsade tillgången till flertalet mänskliga vävnader för utökade genetiska studier och komplexiteten hos molekylärcytogenetiska analyser av aneuploidi på låg nivå. Hittills har endast neurala vävnader och äggstocksvävnader bedömts med molekylärcytogenetiska tekniker med hög upplösning . Vävnader (celltyper) som oftare används för cytogenetiska studier (blodlymfocyter, hudfibroblaster, korionvilli etc.) kan dock också ge stöd för hypoteser som tyder på att kromosomal mosaikism är en möjlig genetisk mekanism som ligger till grund för olika mänskliga sjukdomar . Dessutom har relaterade studier kastat ljus över förståelsen av arten av vissa monogena sjukdomar som observeras hos män trots att de är dödliga (t.ex. Retts syndrom) . Trots dessa framsteg är kromosomal mosaikism fortfarande ett dåligt beskrivet fenomen. Det senare erkänns vara relaterat till tekniska problem som man stött på vid försök att upptäcka kromosomal mosaikism . När man tar upp den tekniska sidan av den molekylärcytogenetiska analysen av somatiska genomvariationer kan man dra den sorgliga slutsatsen att de nuvarande framstegen på området är mycket uppskattade, vilket leder till att forskningen om somatisk genomvariation bromsas upp. När man tittar på de senaste framstegen inom interfascytogenetiken kan man konstatera att det finns en kraftfull metodologisk grund för högupplösta undersökningar av kromosomal mosaikism . Lyckligtvis finns det exempel på sådana studier i den tillgängliga litteraturen . I detta sammanhang bör man nämna utvecklingen av en molekylär cytogenetisk teknik (interfas-kromosomspecifik multicolor banding) som gör det möjligt att visualisera hela interfas-kromosomen i en cell , vilket exemplifieras i figur 1.1. Forskare av somatisk genomvariation måste därför uppmärksamma denna molekylärcytogenetiska utveckling.

Aneuploidi i den mänskliga fosterhjärnan. Interfas kromosomspecifik multicolor banding (ICS-MCB) som möjliggör streckkodsmålning av hela kromosom 9 i dess integritet; från vänster till höger: monosomi, disomi (normalt kromosomkomplement) och trisomi (delvis återgivet från Yurov et al. , en artikel med öppen tillgång som distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License).

Tabell 2

Kromosomala mosaikers betydelse för mänsklig prenatal mortalitet och postnatal morbiditet

Tillstånd/sjukdom	Description
Spontaneous abortions	~25% of all spontaneous abortions (~50% of spontaneous abortions with chromosome abnormalities) exhibit chromosomal mosaicism
Chromosomal syndromes	3–18% (depending on chromosome)
Mental retardation and/or multiple congenital malformation	~3.5% in institutionalized children	Vorsanova & Yurov, unpublished observations
Autism	16% in children with autism (~10% X chromosome aneuploidy in male children)
Schizophrenia	Mosaic aneuploidy of chromosomes 1, 18 and X in cells of the schizophrenia brain; mosaic X chromosome aneuploidy in blood lymphocytes
Autoimmune diseases	Monosomy of chromosome X in systemic sclerosis (6.2% of cells) and autoimmune thyroid disease (4.3% of cells)
Alzheimer disease	over 10% in brain cells; Ökning av aneuploidi av kromosom 21 i mitotiska celler (hudfibroblaster eller blodlymfocyter)
Meiotisk aneuploidi	Kromosomala mosaikism begränsad till fetala äggstocksvävnader har potential att resultera i meiotisk aneuploidi i konceptioner

Då kromosomal mosaikism är mer troligt att manifestera sig som aneuploidi, är det viktigt att beskriva hur aneuploidi uppstår under ontogenesen eller ”aneuploidiseringsvägen” (figur 2).2). Aktuella data tyder på att aneuploidisering utgör en process som åtföljer människans utveckling. Eftersom aneuploidi är ett förödande tillstånd orsakar aneuploidi prenatal död och/eller kromosomala syndrom som är förknippade med allvarliga utvecklingsförseningar som knappast är förenliga med livet . Utvecklingen av människans centrala nervsystem visar att aneuploidi bör elimineras, såvida inte ett patogent tillstånd uppstår . Därför finns det en ”antianeuploidiseringsprocess” (se legend till figur 2)2) hos människan, som krävs för att en mänsklig befruktning skall kunna utvecklas till ett nyfött barn och därefter utvecklas under hela den postnatala perioden av livet. Antianeuploidiseringen tycks dock avta under människans åldrande, förmodligen i samband med åldrande eller tumörigenes. Det sistnämnda stöds av aktuella begrepp inom cancer- och åldringsforskningen . Aneuploidiseringsvägen verkar därför vara ett slags universell kaskad av processer som leder till sjukdom hos människan, beroende på hur oppositionsprocesserna, som vi godtyckligt har kallat ”antianeuploidisering”, fungerar. Omvänt ger en balans mellan aneuploidisering och ”antianeuploidisering” den mänskliga organismen möjlighet att utvecklas normalt om inte ”antianeuploidiseringen” avtar (Figur (Figur2).2). Vi föreslår att aneuploidisering av en vävnad bör vara den viktigaste processen för att åstadkomma dysfunktion. Eftersom den är begränsad till den specifika cellpopulationen orsakar den troligen tumörigenes, medan hela den vävnad som drabbas av aneuploidi bör degenerera. Detta stöds delvis av uppgifterna om hjärnsjukdomar . Trots detta måste sådana lockande hypoteser om aneuploidisering, som utgår från att kromosomal mosaikism är förknippad med mänskliga sjukdomar, testas.

Aktuella begrepp inom biologin för kromosomal mosaikism: somatisk-germina aneuploidiseringsväg. Normal prenatal och postnatal utveckling antas vara en fråga om balans mellan två progressiva processer: aneuploidisering och ”antianeuploidisering” (den sistnämnda termen är godtycklig eftersom det fortfarande inte är helt klart vilka processer som ligger till grund för elimineringen av aneuploida celler hos människor). Aneuploidisering i könsorganen leder till prenatal död av aneuploida embryon eller till kromosomala syndrom hos nyfödda barn. Aneuploidisering observeras i fostrets germina vävnader och i fosterhjärnan. Detta kan, om det inte klaras upp, ge upphov till vävnadsspecifik kromosomal mosaikism som kan ligga till grund för patogenesen för hjärnsjukdomar antingen i barndomen eller i vuxen ålder. Det kan också vara orsaken till germinal aneuploidisering (som nämnts tidigare). Aneuploidisering i vuxen ålder (i vissa fall i barndomen) föreslås vara en nyckelprocess för tumörigenesering och åldrande. Detta har troligen sitt ursprung i den ålders-/miljöberoende hämmningen av ”antianeuploidiserings”-processer.

Den rapport som har inspirerat detta meddelande tar upp den grundläggande sidan av forskningen om kromosom mosaikism. Molekylär cytogenetik har dock publicerat en rad ursprungliga undersökningar som har uppmärksammat den praktiska sidan av kromosomal mosaikism . Dessa har visat att kromosomal mosaikism är ett betydande fenomen som ofta förekommer vid forskning om små övertaliga markeringskromosomer (sSMC). Dessutom har det framkommit bevis för att mosaiska strukturella kromosomomomläggningar sannolikt förekommer oftare än vad som tidigare har konstaterats . Med tanke på studiet av sSMC bör det dessutom nämnas att kromosomal mosaikism kan vara kryptisk och dynamisk . Det förstnämnda kallas förekomst av mer komplexa mosaiker än vad som framkommer vid karyotypering . Det senare är förekomsten av nya genetiska obalanser från en redan onormal cell eller mosaikism till följd av beteendemässiga särdrag hos en omlagd kromosom . Dessa två typer av kromosomal mosaikism kräver tillämpning av molekylärcytogenetiska tekniker med hög upplösning, dvs. subcenM-FISH eller multicolor banding (MCB) . Detta för oss tillbaka till den tekniska sidan av upptäckten av kromosommosaikism och tvingar oss att återigen dra slutsatsen att det är nästan meningslöst att studera kromosommosaikism utan att ta hänsyn till nya molekylärcytogenetiska tekniker. Här är det viktigt att nämna högupplösta metoder för genomscreening av arvsmassan baserade på array-CGH. Sådana molekylära cytogenetiska tekniker är extremt kraftfulla när det gäller att fastställa kromosomala brytpunkter, identifiera nya mikrodeletionssyndrom och avslöja genomiska variationer i samband med hälsa och sjukdom . De möjligheter som är relaterade till detta har gjort att array-CGH-baserade tekniker nästan är de mest populära inom den nuvarande medicinska genetiken. Dessa metoder är dock knappast tillämpbara (eller till och med helt oanvändbara) för att avslöja lågnivå, kryptisk och dynamisk mosaikism. Därför missar genomscreeningar med array-CGH fall av kromosomal mosaikism. Detta bör också beaktas av forskare som planerar att studera denna typ av intercellulära (somatiska) genomiska variationer.

För att avsluta vår översikt över kromosomal mosaikism i ljuset av de senaste biomedicinska framstegen är det viktigt att lyfta fram flera punkter: (i) intercellulära variationer som yttrar sig som kromosom mosaikism är sannolikt inblandade i den genetiska mångfalden; (ii) en betydande andel av patogena tillstånd hos människor är förknippade med kromosom mosaikism; (iii) kromosom mosaikism är fortfarande ett undervärderat biomedicinskt fenomen som kräver ytterligare utvärderingar; (iv) den nuvarande molekylära cytogenetiken besitter tillräckligt kraftfulla verktyg för att avslöja den roll som kromosom mosaikism spelar. Sammantaget föreslår man att framtida biomedicinsk forskning ska omfatta studier av kromosomal mosaikism, som har potential att ge oss nya insikter i patobiologin för mänskliga sjukdomar och bidra till vår förståelse av de intercellulära genomiska variationerna.