Ett antal läkemedel är kända för att påverka repaglinidmetabolismen. Eventuella interaktioner ska därför beaktas av läkaren: In vitro-data tyder på att repaglinid metaboliseras huvudsakligen av CYP2C8, men även av CYP3A4. Kliniska data hos friska frivilliga stöder CYP2C8 som det viktigaste enzymet som är involverat i repaglinidmetabolismen med CYP3A4 som spelar en mindre roll, men det relativa bidraget från CYP3A4 kan öka om CYP2C8 hämmas. Följaktligen kan metabolismen, och därmed clearance av repaglinid, förändras av substanser som påverkar dessa cytokrom P-450-enzymer via hämning eller induktion. Särskild försiktighet bör iakttas när hämmare av både CYP2C8 och 3A4 administreras samtidigt med repaglinid. baserat på in vitro-data verkar repaglinid vara ett substrat för aktivt hepatiskt upptag (organiskt anjontransportprotein OATP1B1). Substanser som hämmar OATP1B1 kan på samma sätt ha potential att öka plasmakoncentrationerna av repaglinid, vilket har visats för ciklosporin (se nedan).Följande substanser kan förstärka och/eller förlänga den hypoglykemiska effekten av repaglinid: Gemfibrozil, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, ciklosporin, deferasirox, klopidogrel, andra antidiabetiska substanser, monoaminoxidashämmare (MAOI), icke-selektiva betablockerande substanser, angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACE-hämmare), salicylater, NSAID, oktreotid, alkohol och anabola steroider.Samtidig administrering av gemfibrozil (600 mg två gånger dagligen), en hämmare av CYP2C8, och repaglinid (en engångsdos på 0,25 mg) ökade repaglinids AUC 8,1 gånger och Cmax 2,4 gånger hos friska frivilliga. Halveringstiden förlängdes från 1,3 timmar till 3,7 timmar, vilket resulterade i en möjligen förstärkt och förlängd blodglukossänkande effekt av repaglinid, och repaglinidkoncentrationen i plasma vid 7 timmar ökade 28,6 gånger av gemfibrozil. Samtidig användning av gemfibrozil och repaglinid är kontraindicerad (se avsnitt 4.3) Samtidig administrering av trimetoprim (160 mg två gånger dagligen), en måttlig CYP2C8-hämmare, och repaglinid (en engångsdos på 0,25 mg) ökade repaglinids AUC, Cmax och t½ (1,6-faldigt, 1,4-faldigt respektive 1,2-faldigt) utan någon statistiskt signifikant effekt på blodsockernivåerna. Denna brist på farmakodynamisk effekt observerades med en subterapeutisk dos repaglinid. Eftersom säkerhetsprofilen för denna kombination inte har fastställts med doser högre än 0,25 mg för repaglinid och 320 mg för trimetoprim, bör samtidig användning av trimetoprim med repaglinid undvikas. Om samtidig användning är nödvändig ska noggrann övervakning av blodglukos och noggrann klinisk övervakning utföras (se avsnitt 4.4) Rifampicin, en potent inducerare av CYP3A4, men även CYP2C8, fungerar både som inducerare och hämmare av metabolismen av repaglinid. Sju dagars förbehandling med rifampicin (600 mg), följt av samtidig administrering av repaglinid (en engångsdos på 4 mg) på dag sju resulterade i en 50 % lägre AUC (effekt av en kombinerad induktion och hämning). När repaglinid gavs 24 timmar efter den sista rifampicin-dosen observerades en 80 % minskning av repaglinids AUC (effekt av enbart induktion). Samtidig användning av rifampicin och repaglinid kan därför inducera ett behov av dosjustering av repaglinid som bör baseras på noggrant övervakade blodglukoskoncentrationer både vid inledandet av rifampicinbehandlingen (akut hämning), efter dosering (kombinerad hämning och induktion), utsättande (enbart induktion) och upp till cirka två veckor efter utsättande av rifampicin, då den inducerande effekten av rifampicin inte längre är närvarande. Det kan inte uteslutas att andra inducerare, t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesört, kan ha en liknande effekt Effekten av ketokonazol, en prototyp av potenta och kompetitiva hämmare av CYP3A4, på repaglinids farmakokinetik har studerats hos friska försökspersoner. Samtidig administrering av 200 mg ketokonazol ökade repaglinid (AUC och Cmax) med 1,2 gånger med profiler av blodglukoskoncentrationer förändrade med mindre än 8 % vid samtidig administrering (en engångsdos på 4 mg repaglinid). Samtidig administrering av 100 mg itrakonazol, en hämmare av CYP3A4, har också studerats hos friska frivilliga och ökade AUC med 1,4 gånger. Ingen signifikant effekt på glukosnivån hos friska frivilliga observerades. I en interaktionsstudie på friska frivilliga ökade samtidig administrering av 250 mg klaritromycin, en potent mekanism-baserad hämmare av CYP3A4, repaglinid (AUC) något med 1,4-faldigt och Cmax med 1,7-faldigt och ökade den genomsnittliga inkrementella AUC för seruminsulin med 1,5-faldigt och den maximala koncentrationen med 1,6-faldigt. Den exakta mekanismen för denna interaktion är oklar. i en studie utförd på friska frivilliga ökade samtidig administrering av repaglinid (en engångsdos på 0,25 mg) och ciklosporin (upprepad dos på 100 mg) repaglinids AUC och Cmax cirka 2,5-faldigt respektive 1,8-faldigt. Eftersom interaktionen inte har fastställts med doser högre än 0,25 mg för repaglinid bör samtidig användning av ciklosporin med repaglinid undvikas. Om kombinationen verkar nödvändig ska noggrann klinisk och blodsockermätning utföras (se avsnitt 4.4). i en interaktionsstudie med friska frivilliga, samadministrerades deferasirox (30 mg/kg/dag, 4 dagar), en måttlig hämmare av CYP2C8 och CYP3A4, och repaglinid (engångsdos, 0.5 mg) resulterade i en ökning av repaglinids systemiska exponering (AUC) till 2,3 gånger (90 % KI ) av kontrollen, en 1,6 gånger (90 % KI ) ökning av Cmax och en liten, signifikant minskning av blodglukosvärdena. Eftersom interaktionen inte har fastställts med doser högre än 0,5 mg för repaglinid bör samtidig användning av deferasirox med repaglinid undvikas. Om kombinationen verkar nödvändig ska noggrann klinisk och blodglukosövervakning utföras (se avsnitt 4.4). i en interaktionsstudie med friska frivilliga ökade samtidig administrering av klopidogrel (300 mg laddningsdos), en CYP2C8-hämmare, repaglinidexponeringen (AUC0∞) 5,1-faldigt och fortsatt administrering (75 mg daglig dos) ökade repaglinidexponeringen (AUC0∞) 3,9-faldigt. En liten, signifikant minskning av blodglukosvärdena observerades. Eftersom säkerhetsprofilen för sambehandlingen inte har fastställts hos dessa patienter bör samtidig användning av klopidogrel och repaglinid undvikas. Om samtidig användning är nödvändig ska noggrann övervakning av blodglukos och noggrann klinisk övervakning utföras (se avsnitt 4.4). β-blockerande läkemedel kan maskera symtomen på hypoglykemi.Samtidig administrering av cimetidin, nifedipin, östrogen eller simvastatin med repaglinid, alla CYP3A4-substrat, förändrade inte repaglinids farmakokinetiska parametrar nämnvärt Repaglinid hade ingen kliniskt relevant effekt på de farmakokinetiska egenskaperna hos digoxin, teofyllin eller warfarin vid steady state, när det administrerades till friska frivilliga. Dosjustering av dessa föreningar vid samtidig administrering med repaglinid är därför inte nödvändig. följande substanser kan minska den hypoglykemiska effekten av repaglinid: Orala preventivmedel, rifampicin, barbiturater, karbamazepin, tiazider, kortikosteroider, danazol, sköldkörtelhormoner och sympatomimetika.När dessa läkemedel administreras till eller tas bort från en patient som får repaglinid ska patienten observeras noga med avseende på förändringar i den glykemiska kontrollen. när repaglinid används tillsammans med andra läkemedel som huvudsakligen utsöndras via gallan, som repaglinid, ska eventuell interaktion övervägas.
Pediatrisk population
Inga interaktionsstudier har utförts på barn och ungdomar.