Rubinstein-Taybis syndrom: kliniska särdrag, genetisk grund, diagnos och behandling

Typiska särdrag

RSTS kännetecknas av långsam längd- och viktutveckling, mikrocefali, dysmorfiska ansiktsdrag, breda tummar och stortåer. Den prenatala utvecklingen är normal, med genomsnittliga eller nästan normala tillväxtparametrar vid födseln. Tillväxtparametrarna närmar sig vanligtvis den nedre gränsen för normalitet under den första postnatala perioden, vilket i första hand återspeglar hypo-utfodring som förvärras av gastro-esofageal reflux. Därefter kan tendensen till övervikt eller fetma (tidigare hos män än hos kvinnor) observeras under tonåren. Specifika och nyligen reviderade tillväxtdiagram är viktiga för en korrekt bedömning av tillväxten hos de drabbade individerna. Ansiktsdragen kännetecknas främst av låg frontal hårlinje, välvda/tjocka ögonbryn, nedåtgående palpebralsprickor, en utskjutande näbbig näsa med kolumella under alae nasi, dysplastiska och lågt sittande öron, en välvd gom, mild mikrognathi, tandavvikelser (förändrad konformation, felställning och överträngande tänder) och atypiskt leende (”grimasering”) med nästan helt slutna ögon (figur 1). Fötterna och händerna uppvisar vanligtvis ett förstorat första finger och klinodaktylikt femte finger (figur 2), medan polydaktylikt med bifida tummar och första tår sällan observeras. Andra skelettanomalier är abducerade tummar, kotanomalier, ligamentös slapphet, allvarlig och långvarig aseptisk inflammation i lårbenshuvudet, anomalier som liknar Perthes sjukdom (3 %) och ibland glidning av den kapitalistiska lårbensepifysen. Särskilt hög risk för avvikelser i halsryggarna (instabilitet i C1-C2, os odontoideum, hypoplasi av dens, fusion av halsryggarna) har rapporterats, med eventuell stenos vid den kraniovertebrala korsningen, vilket kan orsaka halsryggsmyelopati. Komplexa neuroradiologiska problem, inklusive dysgenes av corpus callosum (17 %), Chiari typ I-missbildning med eller utan syringomyeli, Dandy Walker-missbildning och hydrocefalus samt tethered cord har rapporterats och är fortfarande under utredning. Cerebrovaskulära avvikelser som spontan dissektion av de supraaortiska artärerna och hjärninfarkt på grund av dissekerande aneurysm i den främre cerebrala artären har också rapporterats . Alla organ kan dock påverkas hos RSTS-patienter. Möjliga missbildningar, medicinska problem och komplikationer omfattar (tabell 1):

• ledningsdödhet och/eller sensorineural dövhet, återkommande infektioner i mellanörat, återkommande luftvägsinfektioner, immunbrister ;

• Ospecifika avvikelser i elektroencefalografi (EEG) (57-66 %) och kramper (25 %) ;

• katarakt, ensidig eller bilateral iris/retinal/optisk nervkolobom (9-11 %), glaukom, obstruktioner i tårkanalen (38-47 %), brytningsfel (41-56 %) och strabism (60-71 %) . Dessutom har Jacobs et al. för första gången beskrivit perifer avascularitet med fluoresceinangiografi 2012 ;

• tandproblem: talonhålor (73 %), emaljhypoplasi och onormalt tandantal ;

• kongenitala hjärtsjukdomar: förmaksseptumdefekt, ventrikelseptumdefekt, patenterad ductus arteriosus, koarktation av aorta, lungstenos, bikuspid aortaklaff, pseudotruncus, aortastenos, dextrokardi, vaskulära ringar och konduktionsstörningar (24-38 %) . Ibland har man också rapporterat om ett samband mellan hypoplastiskt vänsterhjärta och RSTS ;

• njurmissbildningar (52 %) och kryptorkism (78-100 %) ;

• endokrina störningar: medfödd hypotyreos , hypoplasi i sköldkörteln, GH-brist och hypoplasi i hypofysen ;

• gastrointestinala störningar: gastroesofageal reflux, förstoppning (40-74 %) och megakolon/Hirschsprungs sjukdom ;

• obstruktiv sömnapné, komplikationer vid anestesi och intubation ;

• Hudproblem, inklusive pilomatrixom, inåtväxande tånaglar, paronychia och tendens att bilda keloider (24 %) ;

• cancer, särskilt av neuralt och utvecklingsmässigt ursprung (neuroblastom, medulloblastom, oligodendrogliom, meningeom, feokromocytom, rhabdomyosarkom, leiomyosarkom, seminom, odontom, choristom och pilomatrixom . Leukemi och lymfom har också rapporterats;

• hirsutism

  

  Typical facies of a RSTS patient, including arched eyebrows, slanted palpebral fissures, protruding beaked nose with columella below alae nasi, arched palate, mild micrognathia, labial commissures facing upward, teeth anomalies, and an atypical smile (”grimacing”) with nearly completely closed eyes.

  

  Typical hands of a RSTS patient, including enlarged first finger and clinodactyly of the fifth finger.

Den neonatala perioden för individer med RSTS kännetecknas typiskt av hypotoni och försenad psyko-motorisk utveckling, med varierande grad av intellektuell funktionsnedsättning. Till exempel varierar intelligenskvotiten (IQ) hos RSTS-patienter under neonatalperioden vanligtvis mellan 25 och 79 (genomsnitt: 36-51) . År 2009 beskrev Galèra et al. tre viktiga kännetecken för RSTS: kort uppmärksamhetsspann, motoriska stereotypier och dålig koordination. Både RSTS-patienter med klassisk RSTS och mild intellektuell funktionsnedsättning och RSTS-patienter med atypisk RSTS och mild intellektuell funktionsnedsättning har rapporterats . I de lindrigaste fallen är det därför särskilt svårt att ställa en tidig diagnos, och de viktigaste utvecklingsstadierna måste följas noggrant för att snabbt inleda specifik och individualiserad stimulering. Dessutom kan beteendestörningar, humörsvängningar och tvångssyndrom fortfarande observeras, särskilt i vuxen ålder, även om RSTS-patienter vanligtvis har vänliga och sällskapliga egenskaper .

Övergången och hälsovård i vuxen ålder

Över 90 % av individerna med RSTS överlever till vuxen ålder , och hälsovården för dessa patienter är särskilt komplex, tidskrävande och ofta inte standardiserad i specifika riktlinjer. De medicinska problemen för de flesta genetiska syndrom förändras ofta med åldern och det finns begränsad kunskap om hanteringen av vuxna med genetiska syndrom . Vuxna individer med RSTS har dokumenterats , men endast ett fåtal översiktsstudier om vuxna med RSTS finns tillgängliga . I dessa översiktsstudier hade vuxna RSTS-patienter relevanta medicinska problem och de flesta av dem hade övervikt eller fetma. Ett antal beteendefenotyper som ångest, humörinstabilitet och aggressivt beteende kan uppträda under tonåren. Vårdgivare rapporterade minskade förmågor med tiden hos 32 % av RSTS-personerna och vissa försämrade beteenden hos 37 % av RSTS-patienterna, vilket stämmer överens med rapporten från Hennekam et al. 1992 . Därför är uppföljning viktigt för att identifiera och behandla de psykiatriska problem som uppstår med åldern . Slutligen kan prevalensen av RSTS vara högre än den ursprungliga uppskattningen på grund av sen diagnos, särskilt i de lindrigare fallen .

Diagnostiska tillvägagångssätt

Individen med misstänkt RSTS bör utvärderas av barngenetiker med kunskap om dysmorfologi. Ett antal molekylära tekniker används i stor utsträckning vid genetiska analyser av RSTS. Bland testerna kan karyotypanalys visa sällsynta cytogenetiskt synliga avvikelser (translokationer, inversioner eller deletioner); även om resultatet vanligen är normalt bör denna bedömning i vilket fall som helst utföras för att identifiera eventuella rearrangemang. FISH kan identifiera mikrodeletioner, med en detektionsfrekvens på 5-10 % . Analys av deletioner/duplikationer identifierar exoniska eller helgeniska deletioner/duplikationer som inte kan upptäckas genom sekvensanalys av de kodande och flankerande introniska regionerna av genomiskt DNA. Olika metoder kan användas (kvantitativ PCR, PCR med lång räckvidd, multiplex ligationsberoende sondeamplifiering (MLPA) och kromosomala mikroarray). Stef et al. upptäckte deletioner hos 17 (20,5 %) av 83 patienter med hjälp av array-CGH och kvantitativ multiplex fluorescent-PCR . Molekylär analys kan också identifiera mutationer i CREBBP- och EP300-generna. Patogena varianter av CREBBP-genen identifierades hos 50-70 % av RSTS-individerna , medan mutationer i EP300-genen har rapporterats hos cirka 5-8 % av RSTS-patienterna av Roelfsema et al. , Bartholdi et al. , Negri et al. .

Genotyp-fenotypkorrelationer

Det är föga känt om genotyp-fenotypkorrelationer av RSTS. En allvarlig fenotyp har rapporterats hos RSTS-patienter med stora deletioner , men andra studier stöder inte detta genotyp-fenotyp-samband. Ett samband mellan lägre IQ och autistiska drag med stora deletioner hos RSTS-patienter är dock möjligt . Calì et al. rekommenderar därför MLPA som kan identifiera dessa stora deletioner för screening av RSTS-patienter med lägre IQ och autistiska drag . Mutationer utanför histonacetyltransferasdomänen (HAT) förknippades med en mild fenotyp . Dessutom kan somatisk mosaikism också förknippas med mild RSTS . Mindre än 20 RSTS-patienter med EP300-mutationer har hittills identifierats och karakteriserats. EP300-mutationer har förknippats med preeklampsi hos kvinnor som bär på en graviditet som drabbats av RSTS; hudpåverkan och en mild fenotyp i form av skelettavvikelser och neuropsykiatriska problem har beskrivits .

Genetisk rådgivning

De flesta RSTS-fall är sporadiska och endast ett fåtal RSTS-fall som drabbar syskon har hittills rapporterats . Vertikal överföring är extremt sällsynt . Även om återfallsrisken för RSTS i allmänhet är låg bör lämplig genetisk rådgivning ges för prenatal diagnos av RSTS. Somatisk mosacism har till exempel bekräftats hos den kliniskt opåverkade fadern till en pojke med RSTS och hos den lindrigt påverkade fadern till tre kvinnor med RSTS . Dessutom har man antagit att det fanns bakteriell mosaikism i två fall av RSTS . Baserat på dessa rapporter är återfallsrisken för RSTS cirka 0,5-1 %.

Hantering

Samtidigt som betydande framsteg har gjorts när det gäller kunskapen om kliniska manifestationer och naturhistoria för RSTS har riktlinjerna för hälso- och sjukvård och uppföljning av RSTS inte uppdaterats på ett bra sätt efter förslaget av Wiley et al. 2003 (tabell 2) . Nya genetiska och epigenetiska terapier kan vara lovande metoder för behandling av RSTS , men det finns ett brådskande behov av att förbättra och anpassa standardprotokollet för uppföljning. På grundval av vår kunskap och de kritiska aspekter som vi diskuterar nedan utarbetade vi vårt förslag till uppföljning (tabell 3).