Genetiska variationer i läkemedelsmetaboliserande enzymer påverkar dramatiskt läkemedels farmakokinetik och kan resultera i kliniskt relevanta skillnader i läkemedels effekt eller toxicitet. Cytokrom P450-enzymer (CYP) som CYP2D6 är involverade i metabolismen av antidepressiva läkemedel, inklusive selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), som ofta är ett förstahandsval för patienter med major depression (MDD).1,2 CYP2D6 är en mycket polymorf gen med 75 alleliska varianter (CYP2D6*1 till *75) och >30 ytterligare subvarianter.3 Dessa varianter är förknippade med fenotyper där CYP2D6-aktiviteten är ökad, minskad eller förlorad, vilket kan öka risken för biverkningar, minska effekten och eventuellt påverka patientens självmordsrisk.
I den här artikeln går vi igenom farmakogenetiken för CYP2D6 och diskuterar ett möjligt samband mellan CYP2D6-genotyp och suicidhändelser under antidepressiv behandling för MDD.
CYP2D6: Många varianter
CYP450-enzymer är en grupp av 57 proteiner som alla kodas av en annan gen. Fem underfamiljer i CYP450-familjen metaboliserar de flesta läkemedel: CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1 och CYP2D6.4
Forskare upptäckte CYP2D6 i studier av icke psykofarmaka (Box).5-9 CYP2D6 uttrycks i stor utsträckning i många vävnader, med dominerande uttryck i levern. Även om CYP2D6 står för 2 % av det totala CYP450-enzyminnehållet i levern medierar det metabolismen i 25-30 % av de läkemedel som är vanligt förekommande i klinisk användning och har ett stort inflytande på biotransformationen av SSRI (tabell).10
Box
I slutet av 1970-talet noterade två forskargrupper oväntade allvarliga biverkningar i studier av debrisoquin,5 ett sympolytiskt blodtryckssänkande läkemedel, och spartein,6 ett antiarytmiskt och oxytokiskt alkaloidläkemedel. De observerade att 5 till 10 % av patienterna inte kunde metabolisera debrisoquin och spartein på ett effektivt sätt och fortsatte med att definiera en genetisk polymorfism som är ansvarig för dessa metaboliska skillnader. De observerade också att metabolismen av antidepressiva medel, antipsykotika och betablockerare också var defekt hos dessa patienter.
Fortsatta undersökningar fastställde att det enzym som var ansvarigt för metabolismen av debrisoquin var ett cytokrom P450-enzym (CYP) som nu kallas CYP2D6.7 Förutom biokemiska bevis bekräftade kolokaliseringen av bristande oxidation av spartein och CYP2D6-locus på kromosom 22q13.1 CYP2D6 som målgen för debrisoquine/spartein-polymorfismen8,9 .
Table
CYP450 enzymes involved in biotransformation of SSRIs
| SSRI | Enzymes involved in biotransformation |
|---|---|
| Citalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Escitalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Fluoxetine | CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 |
| Fluvoxamine | CYP1A2, CYP2D6 |
| Paroxetine | CYP2D6, CYP3A4 |
| Sertraline | CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| CYP: cytochrome P450; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors Source: Referens 10 |
|
Omkring 100 polymorfa CYP2D6-alleler (varianter) har identifierats.3 Dessa alleler är aktiva, vilket leder till normal CYP2D6-enzymaktivitet, eller inaktiva, vilket leder till minskad enzymaktivitet. Genotypning för de vanligaste CYP2D6-allelerna i etniskt definierade populationer kan förutsäga fattiga metaboliserare (PM), intermediära metaboliserare (IM), extensiva metaboliserare (EM) och ultrasnabba metaboliserare (UM) med hög noggrannhet.11 PM är sammansatta heterozygota för inaktiverande alleler eller homozygota för en inaktiverande variant. IMs har en funktionell allel och en icke-funktionell allel men kan uppvisa olika nivåer av enzymaktivitet. EMs har 2 funktionella genkopior och UMs har >2 funktionella gener från genduplikation, vilket resulterar i ultrasnabb metabolism.
Självmord och CYP2D6-status
Den utbredda användningen av antidepressiva läkemedel tycks ha lett till en signifikant nedgång i självmordsfrekvensen i många länder.12 Baserat på en undersökning av självmordsdödligheten i 27 länder från 1980 till 2000 fann Ludwig och Marcotte12 att en snabbare ökning av SSRI-försäljningen per capita var förknippad med större minskningar av självmordsfrekvensen. Detta resultat förväxlades inte med andra riskfaktorer för självmord, t.ex. arbetslöshet, kön, ålder eller skilsmässofrekvens.12 Länder som Tyskland, Österrike, Estland, Schweiz, Sverige, Danmark, Ungern och Slovenien – som hade den högsta självmordsfrekvensen i världen för 20 år sedan (20-46 per 100 000 personer per år) – har haft en imponerande minskning av självmordsfrekvensen (24-57 % under de senaste två decennierna) med en markant (6-8 gånger) ökning av förskrivningen av SSRI under samma period13-15 . Å andra sidan har ett fåtal länder, t.ex. Portugal och Spanien, haft dramatiska ökningar (58 % respektive 86 %) av självmordsfrekvensen med en liknande ökning av SSRI-förskrivningen under samma 20-årsperiod.16
En genomgång av fördelningen av CYP2D6-genotypen mellan olika länder visar på en syd/nord gradient av CYP2D6-genduplikationer, som indikerar UM-status.16 Andelen UM ökar nästan två gånger i sydeuropeiska länder (8,4 % och 7 % till 10 % för Portugal respektive Spanien) jämfört med nordeuropeiska länder (1 % till 2 % och 3,6 % för Sverige respektive Tyskland); denna syd/nord trend sträcker sig även till Afrika.17 Förekomsten av CYP2D6 UMs är lägre i nordliga länder, där ökad användning av antidepressiva medel tycks ha minskat självmordsfrekvensen, och högre i sydliga länder, där självmordsfrekvensen ökat trots högre användning av antidepressiva medel.