Patient 3.En tidigare frisk 35-årig man från Indien togs in på akutmottagningen i januari 2009 med en 72 timmar lång historia av feber (38,9 °C) och bröstsmärta. Vid intagningen hade han dyspné med hypoxemi och takypné (PO2 på 5,9 kPa och hjärtfrekvens på 117 bpm). De inledande laboratorietesterna visade leukopeni (2,2 × 109/liter med 1,9 × 109/liter PMN), en nivå av C-reaktivt protein på 193 mg/liter och negativa urinprov för pneumokockantigen. Behandling inleddes med amoxicillin-klavulanat (1 g var 8:e timme) och ofloxacin (200 mg var 12:e timme). Patienten utvecklade snabbt akut respiratoriskt nödsyndrom som krävde icke-invasiv ventilation samt mjölksyra (2,4 mmol/liter). Bröströntgen visade bilateral pneumoni utan pleurautgjutning. En datortomografi bekräftade bilateral pneumoni i samband med spridda nekrotiserande lesioner (fig. 3). Bronkoskopi visade hemorragisk alveolär vätska. Meticillin- och klindamycinmottaglig S. aureus återfanns från bronkoalveolär lavagevätska i renkultur (108 CFU/ml); MIC för vankomycin var 1,5 mg/liter. Dag 2 visade sig isolatet vara bärare av PVL-gener. Denna MSSA-stam var ST217 och tillhörde klonalkomplex 22 (CC22). Antibiotikabehandlingen byttes till linezolid (600 mg var 12:e timme), klindamycin (600 mg var 8:e timme) och ofloxacin (200 mg var 12:e timme), plus IVIg (Tegeline på 1 g/kg/dygn under tre på varandra följande dagar). Patientens status förbättrades och andningsstödet drogs in. Hans laboratorievärden förbättrades samtidigt, med en ökning av leukocytantalet till 10,2 × 109/liter dag 3 och en minskning av nivån av C-reaktivt protein. Han skrevs ut från intensivvårdsavdelningen dag 8. Behandlingen med linezolid och klindamycin fortsatte i 15 dagar och patienten skrevs ut från sjukhuset dag 23. Serologiska tester och PCR var negativa för influensavirus. PVL i seriella sputumprover kvantifierades med en enzymbunden immunosorbentanalysmetod (1); koncentrationen kulminerade vid 3,6 mg/liter dag 2 och sjönk snabbt när antitoxinbehandlingen påbörjades (0,06 mg/liter dag 5) (fig. 2). Vid uppföljande konsultationer kunde man se en frisk man utan några kliniska tecken på lungrecidiv. Två månader senare bekräftade en datortomografi en kvasikomplett regression av lunglesionerna.
En datortomografi bekräftade bilateral lunginflammation i samband med spridda nekrotiserande lesioner (pilar) hos patient 3.
Panton-Valentine leukocidin (PVL)-positiva Staphylococcus aureus-stammar har kopplats samman med nekrotiserande lunginflammation som komplikation till influensa eller annan respiratorisk virusorsakad sjukdom (2, 8, 9, 14, 15, 17). Nekrotiserande pneumoni drabbar främst barn och unga vuxna (medianålder 14 år) och är dödlig i hälften till tre fjärdedelar av fallen (8, 9). Döden inträffar vanligtvis snabbt, efter en mediantid på endast 4 dagar.
Risken för superaddad infektion av PVL-producerande S. aureus-stammar kan ökas av influensa. Incidensen av dokumenterad S. aureus-koinfektion ökade faktiskt fem gånger i USA under influensasäsongerna 2004-2007 jämfört med incidensen under interepidemiska perioder (5). Kallen et al. identifierade 51 fall av samhällsförvärvad S. aureus-pneumoni i 19 amerikanska delstater under influensasäsongen 2006-2007. 79 % av dessa fall gällde meticillinresistenta stammar och 51 % var dödliga (11). I Hageman et al:s studie (10) upptäcktes PVL-gener i 85 % av de samhällsförvärvade S. aureus-stammar som orsakade lunginflammation under influensasäsongen 2003-2004.
Den begynnande leukopenin och hemoptys hos influensapatienter med ett snabbt extensivt lunginflammationssyndrom tyder på nekrotiserande lunginflammation och är oberoende förknippad med dåligt utfall i multivariat analys (9). I en tidigare serie om 50 fall av nekrotiserande pneumoni orsakad av stafylokocker var överlevnaden mindre än 10 % bland patienter med leukocytantal under 3 × 109/liter (9).
Den nekrotiserande pneumonin är både sällsynt och snabbt dödlig och det är därför svårt att utvärdera nya terapeutiska tillvägagångssätt, delvis av etiska skäl, vilket innebär att man lägger ansvaret på experimentella studier. PVL överuttrycks i närvaro av β-laktamer, men dess uttryck kan blockeras genom att kombinera ett toxinundertryckande medel, t.ex. klindamycin, linezolid eller rifampicin, med bakteriedödande antibiotika som verkar på cellväggen (3, 4, 16). Dessutom blockerar intravenöst immunglobulin (IVIg) den lytiska effekten av PVL på polymorfonukleära celler (PMN) in vitro (6).
Vi beskriver tre fall av allvarlig och snabbt progredierande nekrotiserande lunginflammation på grund av PVL-positiva stammar av S. aureus, varav en var meticillinresistent. De tre patienterna hade minimala leukocytantal under 3 × 109/liter och två hade hemoptys. PVL mättes i sputumprover från en patient och visade sig nå sin topp under den andra sjukhusdagen. Clindamycin lades till den pågående antibiotikabehandlingen 15 timmar efter sjukhusvistelsen i ett fall, medan clindamycin, linezolid och IVIg administrerades 14 timmar efter intagningen i det andra fallet och inom 24 timmar i det tredje fallet. Alla tre patienterna överlevde.
De tre fall som beskrivs här tyder på att snabb administrering av antitoxinbehandling med klindamycin/linezolid och/eller IVIg kan förbättra utfallet av PVL-associerad nekrotiserande stafylokockpneumoni med stafylokocker (13), även när försvårande faktorer är närvarande. Även om det bygger på tre observationer med kvantifiering av PVL i respiratoriska prover för endast ett fall, tyder det också på att nekrotiserande pneumoni kan utvecklas genom successiva faser (fig. 2). Den inledande fasen, där leukocytantalet sannolikt är normalt, kännetecknas av ett influensaliknande syndrom som kan följas av uppkomsten av kliniska eller radiologiska lungstörningar. Den följande akuta ”toxiska” fasen motsvarar uppkomsten av lunginfiltration, hemoptys och leukopeni som, i analogi med in vitro- och djurobservationer, kan vara en följd av en förvärrad inflammation som induceras av det massiva inflödet av PMN och den efterföljande lyseringen av dessa celler av PVL (7, 12). PVL-produktionen kulminerade under denna fas hos vår patient 3 och nådde en koncentration på 3,6 mg/liter i sputumprover. Abscessvätska PVL-koncentrationer över 1 mg/liter har kopplats till större abscessstorlek (1). I ett in vitro-system kan även mycket låga PVL-koncentrationer inducera leukopeni (7), och effekten av direkt administrering av PVL i muspneumoni-modellen påminner om lungvävnadens nekrotiska aspekt vid obduktion (8, 12). Hos våra tre patienter kan denna toxiska fas ha upphävts av den snabba administreringen av klindamycin, linezolid och/eller IVIg. Den sista fasen är en mer klassisk suppurativ fas med abscessbildning, leukocytantal på 20 × 109 till 30 × 109/liter (som hos våra tre patienter) och ingen påvisbar PVL. Dumitrescu et al. (3) visade att β-laktamer uppreglerar PVL-frisättning och att kombinationen av β-laktamer med klindamycin, rifampicin eller linezolid undertryckte PVL-induktionen.
Det är anmärkningsvärt att alla tre patienterna uppvisade en markant klinisk förbättring trots att S. aureus kvarstod i lungorna. Detta tyder på att huvudmålet med behandlingen i de tidiga livshotande stadierna av sjukdomen bör vara att motverka effekterna av toxinet, genom att hämma dess produktion eller blockera dess biologiska effekter, snarare än att uppnå bakterieclearance. En förnyad ökning av leukocytantalet skulle signalera att detta mål har uppnåtts. Bakterieutrensning är dock helt klart nödvändig för full återhämtning, och bakteriedödande behandling bör därför ges både samtidigt med antitoxinbehandling och efter krisfasen.
Slutsatsen är att vid allvarlig samhällsförvärvad lunginflammation bör empirisk behandling som är aktiv mot den främsta skyldiga bakteriearten (Streptococcus pneumoniae) påbörjas omedelbart. Om en snabb minskning av leukocytantalet observeras i detta sammanhang bör PVL-producerande S. aureus misstänkas och ett antibiotikum som blockerar toxinuttrycket bör snabbt läggas till all pågående antibiotikabehandling (valt i enlighet med den lokala epidemiologiska situationen); användning av IVIg bör övervägas i de allvarligaste fallen. Clindamycin är verksamt mot de flesta samhälls-MRSA-isolat av klongrupperna USA300 (i USA) och ST80 (i Europa). Ytterligare kliniska studier skulle kunna göra det möjligt att bekräfta dessa rekommendationer.