- Abstract
- 1. Introduktion
- 2. Material och metoder
- 2.1. Studiepopulationer
- 2.2. Sköldkörtelfunktion och test av antithyreoida antikroppar
- 2.3. Mätning av sköldkörtelvolym
- 2.4. Definition av behandlingseffekt
- 2.5. Statistisk analys
- 3. Resultat
- 3.1. Patienternas kliniska egenskaper och analys av kliniska faktorer enligt RAI-behandlingsresultat
- 3.2. Correlation between Thyroid Isthmus Length and Success of RAI Treatment
- 3.3. Tröskelvärden för isthmuslängd relaterade till framgångsrik RAI-behandling
- 3.4. Faktorer associerade med behandlingssvikt efter RAI-behandling
- 4. Discussion
- 5. Slutsats
- Abbreviations
- Conflicts of Interest
Abstract
Terapi med radioaktivt jod (RAI) är ett effektivt behandlingsalternativ för Graves’ sjukdom. Det är dock fortfarande kontroversiellt att förutsäga behandlingsmisslyckanden efter RAI-behandling. Syftet med den här studien var att undersöka de faktorer som är förknippade med framgångsfrekvensen av RAI-terapi för behandling av Graves hypertyreoidism. Sköldkörtelns funktionella resultat, ultraljudsfunktioner före RAI och kliniska parametrar utvärderades retrospektivt hos 98 patienter som följdes upp i minst 12 månader efter RAI (genomsnittlig RAI-dos var 11,7 ± 1,8 mCi). Hypotyreos uppnåddes hos 59 patienter (60,2 %) och eutyreos hos 16 patienter (16,3 %), medan 23 patienter (23,5 %) förblev hypertyreoida. Ålder, kön, kroppsmasseindex, sköldkörtelfunktion före RAI eller sköldkörtelstimulerande immunglobulinnivåer hade inget samband med behandlingsresultatet. Längden på sköldkörtelns isthmus () och förhållandet mellan 2- och 24-timmars jodupptag () var signifikant förknippade med behandlingsmisslyckande, vilket definierades som en ihållande hypertyreoid status efter RAI-behandling. Patienter med en längre isthmus hade en högre risk att förbli hypertyreoid, med ett tröskelvärde för isthmuslängd på 5,2 mm, med en sensitivitet på 69,6 % och specificitet på 70,3 % för behandlingsframgång. Att mäta längden på sköldkörtelns isthmus kan vara ett enkelt och användbart sätt att förutsäga utfallet av RAI-behandling.
1. Introduktion
Graves sjukdom är en autoimmun sköldkörtelsjukdom som orsakas av att stimulerande antikroppar mot TSH-receptorer (TRAbs) binder sig till TSH-receptorer på sköldkörtelceller. Denna bindning stimulerar follikulär hypertrofi och hyperplasi, vilket orsakar sköldkörtelförstoring samt ökad produktion av sköldkörtelhormon . Graves sjukdom står för 60-80 % av patienterna med hypertyreoidism, beroende på regionala faktorer, särskilt jodintag . Den förekommer oftare hos kvinnor än hos män . Obehandlad hypertyreoidism kan leda till osteoporos och kardiovaskulära komplikationer som förmaksflimmer och hjärtsvikt, och svår hypertyreoidism eller sköldkörtelstorm är förknippad med en dödlighet på 20-50 % . Hittills är de tre viktigaste behandlingsalternativen för Graves sjukdom antithyreoidala läkemedel, tyreoidektomi och behandling med radioaktivt jod (RAI). Även om effektiviteten är likartad för alla tre behandlingarna är antithyreoidala läkemedel vanligen förknippade med en högre återfallsfrekvens av sjukdomen, jämfört med andra terapeutiska metoder. .
RAI-behandling har använts sedan 1940-talet och är den mest föredragna behandlingen i USA . Den är också effektiv vid recidiverande Graves sjukdom, men den lämpliga dosen av 131I baseras ofta på empiriskt innehåll, och prediktiva faktorer för terapeutiska effekter har ännu inte helt klarlagts . Vissa studier som försöker beräkna lämplig 131I-dos baserat på sköldkörtelns storlek och 24-timmars jodupptag har rapporterat ökad effekt jämfört med fast dos . Andra studier har dock visat att administrering av en fast dos 131I är effektiv, eftersom det förenklar förfarandena, minskar kostnaderna och gör förfarandena effektivare . Det är också viktigt att förutsäga behandlingsframgången och förbättringen av sköldkörtelfunktionen efter RAI-behandling. Även om vissa faktorer som ålder, kön, sköldkörtelns storlek, graden av hypertyreoidism före behandlingen och sköldkörtelns jodupptagningshastighet har föreslagits som prediktorer för framgångsrik RAI-behandling, fortsätter det att vara kontroversiellt .
Sköldkörtelns volym, som man vet är den viktigaste faktorn när det gäller att bestämma dosen och förutsäga hur framgångsrik behandlingen är, beräknas huvudsakligen med hjälp av ultraljud, och denna metod är känd för att vara relativt exakt . Eftersom Graves sjukdom kännetecknas av en förstoring av sköldkörteln kan dock sköldkörtelvolymen vara besvärlig att mäta med en konventionell sond och kan vara mindre exakt. Eftersom längden på sköldkörtelns isthmus korrelerar med sköldkörtelns volym och är lätt att mäta kan den användas som en indikator före RAI-behandling. Syftet med denna studie var att analysera de associerade indikatorerna och användbarheten av sköldkörtelns isthmuslängd som en prediktor för RAI-behandling vid Graves sjukdom.
2. Material och metoder
2.1. Studiepopulationer
Patienter som behandlades med RAI för Graves sjukdom vid Severance Hospital från januari 2010 till december 2013 följdes upp i mer än 12 månader, och vi kunde retrospektivt utvärdera sköldkörtelvolymen före behandling hos 98 patienter med hjälp av cervikal ultraljud.
Patienterna behandlades med en RAI-dos som bestämdes semikvantitativt baserat på sköldkörtelvolymen och RAI-upptagningshastigheten 24 timmar om dygnet vid 131I-skanning. Patienter som fick läkemedel mot sköldkörteln var tvungna att sluta med medicineringen en vecka före RAI-behandlingen.
Behandlingsframgången bedömdes med hjälp av sköldkörtelfunktionstester hos dessa patienter under minst tolv månader efter behandlingen. Resultaten av RAI-behandlingen kategoriserades i tre grupper, hypotyreoid, eutyreoid och hypertyreoid, enligt resultaten av sköldkörtelfunktionstesterna tolv månader efter behandlingen. En hypotyreoid eller euthyroid status definierades som framgångsrik RAI-behandling, medan ihållande hypertyreos definierades som behandlingssvikt. Sambandet mellan misslyckad RAI-behandling och olika kliniska parametrar inklusive ålder, kön, längd, vikt, kroppsmasseindex (BMI), sköldkörtelvolym och isthmuslängd på ultraljudsbilder, sköldkörtelfunktions- och sköldkörtelautoantikroppsnivåer före behandling, RAI-dos, RAI-upptagshastighet och serumnivåer av selen och 25-hydroxikolekalkylciferol analyserades. Denna studie godkändes av Yonsei University College of Medicine Institutional Review Board (4-2017-0134).
2.2. Sköldkörtelfunktion och test av antithyreoida antikroppar
Serumkoncentrationer av TSH (normalintervall, 0,35-4,94 IU/mL), fritt T4 (normalintervall, 0,70-1,48 ng/dL) och T3 (normalintervall, 0,58-1,59 ng/mL) för utvärdering av sköldkörtelfunktionen mättes med hjälp av mikropartikelkemiluminiscensimmunoassay (Abbott Ireland Diagnostics Division, Longford, Irland). TRAb-nivåerna mättes med två olika metoder: M22-TRAb (TRAb) mättes med en tredje generationens TBII-elektrokemiluminiscensimmunoanalys (Elecsys/Cobas; Roche Diagnostics, Mannheim, Tyskland) och Mc4-TSAb (sköldkörtelstimulerande immunoglobulin, TSI) mättes med Thyretain™ TSI reporter BioAssay (Diagnostic Hybrids Inc., Athens, OH, USA). Antikroppstestet definierades som positivt när TRAb-nivåerna var högre än 1,75 IU/L och Mc4-TSAb var högre än standardvärdet för provförhållandet på 140 %. Koncentrationerna av thyroglobulin-antikroppar (normalt intervall 0-130,6 IU/mL) och thyroperoxidas-antikroppar (normalt intervall 0-13,7 IU/mL) som autoantikroppar från sköldkörteln mättes med hjälp av elektrokemiluminiscensimmunoassay (Roche Diagnostics, Mannheim, Tyskland).
2.3. Mätning av sköldkörtelvolym
Gråskalig ultraljudsutvärdering av sköldkörteln utfördes med en linjär transducer på 5 till 12 MHz (iU22; Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA) eller en linjär transducer på 6 till 13 MHz (EUB-7500; Hitachi Medical, Tokyo, Japan). För avbildning av sköldkörteln instruerades patienterna att inta ryggläge med en kudde under axeln och nacken hyperextenderad.
Den ultraljudstekniska proceduren för mätning av den totala volymen utfördes enligt tidigare beskrivning av Ueda . Med andra ord antogs varje lopp i sköldkörteln vara en prolat sfäroid. Vi mätte sedan höjden (D1), bredden (D2) och djupet (D3) för varje lob. Volymen för varje lobe beräknades med hjälp av en geometrisk standardformel: volymen för en prolate ellipsoid = D1 × D2 × D3 × 0,523. Volymen för hela sköldkörteln uppskattades som summan av volymen för varje lob.
2.4. Definition av behandlingseffekt
Hypotyreospatienter hade en ihållande låg koncentration av fritt T4 och en förhöjd TSH-koncentration inom sex månader efter behandling och hade fått levotyroxinbehandling för att normalisera TSH-koncentrationerna. Euthyroidism definierades som serum T4- och TSH-koncentrationer inom normalområdet utan levotyroxinersättning efter sex månader. Hypertyreoidism definierades som fritt T4 som förblev förhöjt och undertryckt TSH eller ett fortsatt behov av antithyreoidmedicinering.
2.5. Statistisk analys
Variablerna i varje grupp jämfördes utifrån resultaten av den första radioisotopbehandlingen. Kontinuerliga variabler rapporteras som medelvärde ± standardavvikelse och analyseras med envägs ANOVA. För jämförelse och analys av kategoriska variabler användes ett χ2-test. Resultaten och de faktorer som påverkade dessa resultat analyserades genom multivariat logistisk regressionsanalys. ROC-kurvor (Receiver Operating Characteristic) användes för att bestämma tröskelvärdet för sköldkörtelns isthmuslängd eller sköldkörtelvolym för att förutsäga framgången av radioisotopbehandling. Statistisk signifikans definierades som ett värde mindre än 0,05. Statistisk analys utfördes med hjälp av SPSS version 23 (IBM Corp., Armonk, NY, USA).
3. Resultat
3.1. Patienternas kliniska egenskaper och analys av kliniska faktorer enligt RAI-behandlingsresultat
Det fanns 98 patienter (31 män, 67 kvinnor) med Graves sjukdom med en medelålder på 44,1 ± 14,0 år. Den genomsnittliga uppföljningstiden var 33,1 ± 14,0 månader. Den genomsnittliga volymen av sköldkörteln mätt med ultraljud var 32,3 ± 21,0 cm3 och den genomsnittliga längden på sköldkörtelns isthmus var 5,4 ± 3,2 mm. In the thyroid function test before RAI treatment, T3 was elevated to 1.85 ± 0.97 ng/mL (normal range, 0.58–1.59 ng/mL), free T4 was elevated to 2.05 ± 1.22 ng/mL (normal range, 0.70–1.48 ng/dL), and TSH was suppressed to below the measurement range in approximately 77.6% of the patients. TRAb positivity before RAI treatment was found in approximately 88.8% of the patients, and the mean TRAb level was 13.45 ± 14.21 IU/L (normal range, below 1.75 IU/L). The mean dose of RAI administered was 11.7 ± 1.8 mCi (Table 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Data are presented as mean ± SD or number (%). BMI: body mass index; RAI: radioactive iodine; TRAb: TSH-receptorantikroppar; TSI: sköldkörtelstimulerande immunglobulin; 25(OH)D: 25-hydroxikolekalciferol. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Baserat på resultaten av den första RAI-behandlingen delades patienterna in i en hypotyreoidgrupp (59 patienter, 60,2 %), normalfunktionsgrupp (16 patienter, 16,3 %) och persisterande hypertyreoidgrupp (23 patienter, 23,5 %). Det fanns ingen skillnad i medelålder, könsfördelning, uppföljningstid, längd, vikt eller BMI mellan de tre grupperna. Den genomsnittliga sköldkörtelvolymen var 53,5 ± 27,1 cm3 i den hypertyreoida gruppen, vilket var betydligt större än i den eutyreoida gruppen (29,2 ± 10,6 cm3) () och i den hypotyreoida gruppen (24,7 ± 13,7 cm3) (), och den genomsnittliga längden på sköldkörtelns isthmus var längst (8,0 ± 4,2 mm) i den hypertyreoida gruppen (). Den genomsnittliga TRAb-nivån var högst (20,25 ± 20,08 IU/L) i gruppen med hypertyreos, vilket var betydligt högre än i den eutyreoida gruppen (7,98 ± 7,82 IU/L) (). TSI-värdena skilde sig dock inte åt mellan de tre grupperna (), och det fanns ingen signifikant skillnad i andra autoantikroppar från sköldkörteln. Det fanns ingen skillnad i den administrerade RAI-dosen mellan de tre grupperna (). Vid 131I-skanning var 2 timmars intagshastigheten högst i den hypertyreoida gruppen, följt av den hypotyreoida gruppen och därefter den eutyreoida gruppen, och skillnaden var statistiskt signifikant (). När det gäller 24-timmars intagshastigheten fanns det dock ingen signifikant skillnad mellan de tre grupperna. Förhållandet mellan 2- och 24-timmars 131I-upptag var signifikant högre i den persisterande hypertyreoida gruppen () (tabell 2).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Data are presented as mean ± SD or number (%). One-way ANOVA and χ2 tests were performed. BMI: body mass index; RAI: radioactive iodine; TRAb: TSH receptor antibody; TSI: thyroid-stimulating immunoglobulin; TPO Ab: thyroperoxidase antibody; Tg Ab: thyroglobulin antibody; 25(OH)D: 25-hydroxycholecalciferol. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Correlation between Thyroid Isthmus Length and Success of RAI Treatment
As shown above, the mean length of the thyroid isthmus was longer in the hyperthyroidism group (8.0 ± 4.2 mm) than in the other groups (). The distribution of isthmus length according to treatment results after RAI therapy can be seen in Figure 1. Thus, the longer the isthmus length, the more likely that hyperthyroidism persisted. This tendency was more pronounced when the treatment success rate was compared between groups divided according to isthmus length of 2 mm. When the isthmus length is less than 2 mm, the treatment success rate is close to 100%, but as the isthmus length becomes longer, the success rate gradually decreases and is about 41% when the isthmus length is 8 mm or more (Figure 2). There was also a significant positive correlation between isthmus length and treatment failure (, ).
3.3. Tröskelvärden för isthmuslängd relaterade till framgångsrik RAI-behandling
För att fastställa tröskelvärden för isthmuslängd relaterade till framgångsrik RAI-behandling hos patienter med Graves sjukdom användes en ROC-kurva. För en sköldkörtelvolym på 35 cm3 var känsligheten 82,6 % och specificiteten 81,1 % (AUC, 0,852; ). För en isthmuslängd på 5,2 mm var känsligheten 69,6 % och specificiteten 70,3 % (AUC, 0,746; ). Vi fann en misslyckandefrekvens på 41,7 % bland patienter med sköldkörtelns isthmuslängd > 5,2 mm och 13,1 % bland dem med sköldkörtelns isthmuslängd ≤ 5,2 mm (). Den totala behandlingsframgången var 76,5 % (figur 3).
(a)
(b)
(a)
(b)
3.4. Faktorer associerade med behandlingssvikt efter RAI-behandling
Multivariat logistisk regressionsanalys användes för att identifiera variabler relaterade till misslyckad RAI-behandling. En isthmuslängd > 5,2 mm (OR, 4,50; 95 % CI, 1,18-17,24; ) och en 2- till 24-timmars jodupptagshastighet mer än 0,8 (OR, 8,10; 95 % CI, 2,10-31,23; ) var signifikant förknippade med behandlingsmisslyckande definierat som ett persisterande hypertyreoid status efter RAI-behandling. Det fanns inga signifikanta skillnader i fråga om ålder, kön, administrerad 131I-dos eller TRAb-nivå (tabell 3). When thyroid volume was analyzed in the same model, instead of isthmus length, thyroid volume > 35 cm3 (OR, 11.89; 95% CI, 2.63–53.68; ) was significantly associated with persistent hyperthyroid status after RAI therapy.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| BMI: body mass index. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discussion
Our study has shown that an isthmus length of 5.2 mm or more and a 2- to 24-hour iodine uptake rate of 0.8 or more were independent predictors of treatment failure after RAI treatment. The likelihood of a failed first RAI treatment was higher in patients with Graves’ disease if the isthmus length was longer. Med hjälp av en ROC-kurva fastställde vi tröskelvärdena för isthmuslängden relaterade till framgångsrik RAI hos patienter med Graves sjukdom. Tvärtom var medelnivån av TRAb högre i gruppen med hypertyreos i univariat analys, men det var inte signifikant i multivariat analys.
RAI-behandling har använts för att behandla Graves sjukdom under de senaste 60 åren och har under den tiden visat sig vara både säker och effektiv, som primär behandling eller när antithyreoida läkemedel inte kan lösa tyreotoxikosen. I USA är RAI-behandling den mest föredragna behandlingen, medan antithyreoidläkemedel är den föredragna behandlingen i Japan, Korea och Europa . De flesta patienter blir eutyroida och de kliniska tecknen förbättras inom 4-8 veckor efter RAI-behandling. Hypotyreos kan uppträda från och med den fjärde veckan, men uppstår oftast inom 2-6 månader. Om hypertyreos kvarstår sex månader efter RAI-behandling är det troligt att det krävs ytterligare en dos RAI-behandling. Därför spelar identifiering av patienter med hög sannolikhet för att RAI-behandlingen misslyckas en viktig roll för exakt uppföljning och ytterligare behandlingsbeslut.
Thyroid ultraljud är ett användbart verktyg för att upptäcka Graves sjukdom . Det är välkänt att ju större sköldkörtelvolym, desto större är sannolikheten för att RAI-behandlingen misslyckas . För att få fram sköldkörtelvolymen måste dock sköldkörtelns höjd, bredd och djup mätas, och komplexa formler måste användas för att beräkna sköldkörtelvolymen. Dessutom kan det vara svårt att få fram sköldkörtelvolymen hos patienter vars sköldkörtel är förstorad av struma. Däremot är sköldkörtelns isthmuslängd lätt att mäta och korrelerar med sköldkörtelvolymen . Om sambandet mellan isthmuslängden och resultatet av RAI-behandlingen bekräftas kan därför isthmuslängden i sköldkörteln vara en användbar klinisk parameter i beslutsprocessen för RAI-behandling. I vår studie fann vi med hjälp av ROC-kurvan att gränsvärdet för isthmuslängden som ökar sannolikheten för misslyckad behandling var 5,2 mm. Läkare som överväger RAI-behandling av patienter med Graves sjukdom måste därför noggrant mäta isthmuslängden med hjälp av ultraljud för att förutsäga det terapeutiska resultatet.
En högre kvot mellan 2- och 24-timmars 131I-upptag i sköldkörteln skulle kunna återspegla en snabbare jodomsättning i sköldkörtelcellerna och på så sätt förkorta den återstående tiden för terapeutiskt 131I i sköldkörteln och därmed bidra till att behandlingen misslyckas . Tiden för att utföra en sköldkörtelskanning för att mäta jodupptagningsförhållandet varierar något mellan olika studier . Vi använde förhållandet mellan 2- och 24-timmars 131I-upptag som ett index för att förutsäga snabb 131I-omsättning, eftersom detta är känt som en viktig faktor för att förutsäga det terapeutiska resultatet. Enligt multivariat logistisk regression var sannolikheten för behandlingssvikt statistiskt signifikant högre när 2- till 24-timmars 131I-upptagningskvoten var mer än 0,8 än när den var 0,8 eller mindre.
Det omvända förhållandet mellan stora sköldkörtelvolymer och misslyckad RAI-behandling undersöktes först av Goolden och Fraser , men såvitt vi vet har det inte funnits några studier om förhållandet mellan RAI-behandling och sköldkörtelisthmuslängd. Eftersom det är lätt att bestämma isthmuslängden förväntas det vara mycket användbart i klinisk praxis. Om den används tillsammans med förhållandet mellan 2- och 24-timmars 131I-upptag kan det dessutom vara möjligt att göra ett mer exakt urval av kandidatpatienter med Graves sjukdom för vilka RAI-behandling är effektivare och fördelaktigare.
Denna studie har vissa begränsningar som bör åtgärdas. För det första var de patienter som ingick i denna studie från ett center i Sydkorea, där antithyreoidala läkemedel är den vanligaste primära behandlingen för Graves sjukdom . Därför kan det ha funnits en urvalsbias, och de inskrivna personerna i denna studie kan vara något refraktära mot den vanliga antithyreoidala läkemedelsbehandlingen. Ytterligare studier krävs för att bekräfta dessa resultat och för att generalisera den kliniska användbarheten av sköldkörtelns isthmuslängd hos behandlingsnaiva patienter. För det andra var denna studie, som en retrospektiv studie, begränsad när det gäller att kontrollera alla kliniska parametrar som stör RAI-behandlingens effektivitet. Det behövs fler prospektiva kontrollerade studier som utförs på större patientpopulationer i flera centra. För det tredje, vid mätning av sköldkörtelvolym och isthmuslängd med hjälp av ultraljud kan mindre fel uppstå beroende på operatören även om objektiva kriterier användes.
5. Slutsats
Resultaten från vår studie överensstämmer med resultaten från tidigare studier som visar att ökad sköldkörtelvolym och ett högre 131I-upptagskvot ökade sannolikheten för misslyckad RAI-behandling . In addition, we found that the longer the isthmus length, the higher was the probability of RAI treatment failure, with a cutoff value of 5.2 mm. Physicians considering RAI therapy for patients with Graves’ disease can adopt this simple and useful parameter as an additional predictive factor of therapeutic outcome.
Abbreviations
| BMI: | Body mass index |
| RAI: | Radioactive iodine |
| Tg Ab: | Thyroglobulin antibody |
| TPO Ab: | Thyroperoxidase antibody |
| TRAb: | Thyroid-stimulating hormone receptor antibody |
| TSI: | Thyroid-stimulating immunoglobulin |
| 25(OH)D: | 25-hydroxycholecalciferol. |
Conflicts of Interest
The authors have no conflicts of interest to disclose.