- Abstrakt
- 1. Introduktion
- 2. Metoder
- 2.1. Inklusionskriterier
- 2.2. Sökstrategi för identifiering av studier
- 2.3. Dataextraktion, bedömning av kvalitet och risk för bias
- 3. Resultat
- 3.1. Study Description
- 3.2. Risk of Bias
- 3.3. Effekt och säkerhet
- 3.3.1. IGM-1
- 3.3.2. ”35-Herb”
- 3.3.3.3. Compound SH
- 3.3.4. Qiankunning
- 3.3.5. Zhongyan-4
- 3.3.6. Aining Granule
- 3.3.7. Xiaomi Granule
- 3.3.8. Jingyuankang kapsel
- 3.3.9. Xielikang kapsel
- 3.3.10. Aikang Capsule
- 3.3.11. Tangcao Tablets
- 4. Diskussion
- Intressekonflikter
- Acknowledgment
Abstrakt
För att bedöma effekterna av traditionella kinesiska växtbaserade läkemedel på patienter med hiv-infektion och aids har vi granskat elva randomiserade placebokontrollerade studier med 998 patienter. På grund av det begränsade antalet RCTs för inkluderade studier och den lilla urvalsstorleken för varje studie kan vi inte dra några säkra slutsatser om TCHM-behandling vid behandling av patienter med hiv-infektion och aids. Det finns dock några kliniska studier av hög kvalitet. Studier av diarré och oral candidiasis, som är utmanande symtom på aids, har visat sig ha positiva effekter. Studier av perifera leukocyter, som är en bieffekt av antiretrovirala läkemedel, tydde på att en integrerad behandlingsmetod kan vara till nytta. Den övergripande metodologiska kvaliteten på prövningarna var adekvat, men randomiseringsmetoderna bör beskrivas tydligt och rapporteras fullständigt i dessa prövningar i enlighet med Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).
1. Introduktion
Och även om infektion med humant immunbristvirus (hiv) först rapporterades i Kina 1985, var omfattningen av dess spridning inte uppenbar förrän epidemin bland före detta plasmadonatorer i hela centrala Kina insågs. Fattiga lantbrukare på landsbygden sålde plasma till skrupelfria insamlare under ohälsosamma förhållanden i början och mitten av 1990-talet, vilket resulterade i ett oräkneligt antal infektioner . Den kinesiska regeringen inledde det kinesiska övergripande programmet för bekämpning av förvärvade immunbristsyndrom (aids), som också kallas China National Free Antiretroviral Treatment Programme (NFATP), för att tillhandahålla gratis hiv-behandling i 127 län med före detta plasmagivare i centrala Kina. Programmet inleddes som ett pilotprojekt med behandling av 100 patienter 2002, men utökades snabbt till att omfatta 82 540 patienter i resten av landet i slutet av 2009.
I dagsläget beräknas 740 000 personer i Kina vara hiv-smittade, varav de flesta är injicerande narkotikamissbrukare, kvinnliga sexarbetare, män som har sex med män, tidigare plasmagivare eller mottagare av blodtransfusioner. Den 31 december 2009 rapporterades 323 252 personer som hiv-smittade i Kina. Personer som lever med hiv och aids har blivit ett betydande hälsoproblem i Kina, och ett ökande antal hivinfekterade personer är i behov av vård.
Tillgången till högaktiv antiretroviral terapi (HAART) har markant förbättrat överlevnaden och livskvaliteten hos patienter som är infekterade med hiv.Uppgifter från NFATP visar att det finns virologiskt undertryckande, ökat antal CD4+-celler och en markant minskning av mortaliteten hos patienter som har fått behandling . För närvarande finns det dock fortfarande inget botemedel mot hiv. Användningen av antiretrovirala läkemedel har varit förknippad med flera toxiciteter som begränsar deras framgång. Några akuta och kroniska toxiciteter som förknippas med dessa läkemedel är överkänslighetsreaktioner, neurotoxicitet, nefropati, leverskador och uppkomsten av kroppsfettomfördelningssyndromet och de olika metaboliska förändringar som åtföljer det. Persistensen av långvariga hiv-reservoarer hos patienter med effektiv antiretroviral behandling är det största hindret för utrotning av hiv .
Tre typer av behandlingssystem praktiseras i det kinesiska samhället: (a) HAART som erbjuds av hälso- och sjukvårdspersonal på kliniker och sjukhus, (b) Buyao, som är receptfri populärmedicin och omfattar teer, soppor, tabletter, örtpreparat och tonika, som liknar örttillskott som används i vissa västerländska länder, och (c) traditionell kinesisk medicin (TCM), som tillhandahålls av utbildade kinesiska örtmedicinare, och som innefattar ett brett spektrum av teorier, terapier och metoder. Många kineser använder alla tre typerna av behandling samtidigt. I allmänhet använder personer med hiv-infektion TCHM av fyra huvudskäl: för att förbättra sin immunfunktion, för att behandla symtom, för att förbättra sin livskvalitet (QoL) och för att minska biverkningar relaterade till mediciner . Omfattande TCM-interventioner inleddes 2004, National Free TCM HIV/AIDS Treatment Program hade lanserats av The State Administrative bureau of Traditional Chinese Medicine, och snabbt utökats från fem provinser (Henan, Hebei, Anhui, Hubei, Guangdong) till 19 provinser, autonoma regioner och kommuner i Kina, 9267 fall har behandlats med TCM ackumulerande fram till 2009, retrospektiv dataanalys föreslog en lovande effekt när det gäller att främja CD4 +-celler.
När HAART är den dominerande behandlingsmetoden kompletteras dock dess användning av komplementär och alternativ medicin (CAM) . Majoriteten av de personer som lever med hiv/aids använder komplementärmedicin , i Kina och Sydafrika används dessa behandlingar som primära behandlingar . Vanligtvis omfattar CAM ett brett spektrum av metoder som inte passar in i den dominerande allopatiska modellen för hälso- och sjukvård , inklusive men inte begränsat till örtmedicin, traditionell kinesisk örtmedicin (TCHM), akupunktur och kostbaserade terapier. TCHM har använts i det kinesiska samhället i mer än 5 000 år. I TCHM-metoden erkänns och behandlas kroppen som en hel enhet, och sjukdomar identifieras som tillstånd som orsakas av inre obalanser. Läkarnas roll är att identifiera obalanser och sedan korrigera dem; kroppen förväntas sedan kunna läka sig själv . TCHM, som är bland de mest utbredda av de kompletterande terapeutiska metoderna, definieras i denna översikt som växtbaserade kinesiska läkemedelsprodukter som härrör från växter eller växtdelar som används för behandling av hiv/aids.
Syftet med denna uppsats är att bedöma de gynnsamma och skadliga effekterna av TCHM på patienter med hiv-infektion och aids, jämfört med ingen intervention, placebo eller antiretroviral medicin.
2. Metoder
2.1. Inklusionskriterier
Randomiserade kontrollerade studier (RCT) av TCHM hos personer med hivinfektion, hivrelaterad sjukdom eller aids inkluderas oavsett publikationsstatus eller språk. Observationsstudier och fallserier utesluts. TCHM definieras i detta dokument som växtbaserade kinesiska läkemedelsprodukter som härrör från växter eller växtdelar som används för behandling av hiv/aids. Kontrollerad intervention kan vara ingen behandling, placebo eller antiretrovirala läkemedel (monoterapi och kombinationsterapier, inklusive HAART).
2.2. Sökstrategi för identifiering av studier
Följande elektroniska databaser genomsöktes (mellan januari 1982 och december 2011): i) Cochrane HIV/AIDS Group Trials Register, CENTRAL-databasen, Cochrane Complementary Medicine Field, ii) MEDLINE, EMBASE, LILACS, Science Citation Index (SCI), China Network Knowledge Infrastructure (CNKI) och Chinese Biomedical CD-ROM Database, Traditional Chinese Medical Literature Analysis and Retrieval System (TCMLARS).
Sökorden omfattade HIV, acquired-immunodeficiency-syndrome (AIDS), Chinese-medicine, medicine-Chinese-traditional, medicine-Chinese-herb, herbs, Chinese-herbs.
Chinese Journal of Infectious Diseases, Chinese Journal of Dermatovenereology, Journal for China AIDS/STD Prevention and Control, Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Medicine, Research of Traditional Chinese Medicine och Journal of Traditional Chinese Medicine genomsöktes manuellt från och med första publiceringsdatum till och med december 2011. Konferenshandlingar på kinesiska har också genomsökts för hand.
Herställare av växtbaserade preparat och experter på relevanta områden kontaktades för potentiella försök. Bibliografierna för identifierade prövningar och översiktsartiklar kontrollerades för att hitta randomiserade prövningar som inte identifierats genom elektroniska sökningar eller handgranskningar.
2.3. Dataextraktion, bedömning av kvalitet och risk för bias
Alla artiklar lästes och data extraherades från artiklarna utifrån fördefinierade urvalskriterier av två oberoende granskare. För att utvärdera den metodologiska kvaliteten på RCT:erna fastställdes risken för bias med hjälp av Cochrane-klassificeringen för åtta kriterier: slumpmässig sekvensgenerering, dold allokering, patientblindning, bedömarblindning, rapportering av bortfall eller tillbakadragande, intention-to-treat-analys, selektiv resultatrapportering och andra potentiella bias .
3. Resultat
3.1. Study Description
We screened 257 relevant articles, and 224 were excluded, leaving us with 33 full-text eligible articles. Of these, 22 more were excluded. The remaining 11 RCTs met our inclusion criteria (Figure 1).
Flow diagram of literature search.
Key data from these studies are summarized in Tables 1 and 2 . Eleven different kinds of Chinese medicines in a total of 998 patients with HIV infection or AIDS were tested. A placebo procedure was employed in all 11 trials. All of the included trials adopted a two-arm parallel group design .
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Domains of quality assessment based on Cochrane tools for assessing risk of bias. Two domains referring to ”incomplete outcome data” in the Cochrane tools for assessing risk of bias. Abbreviations: low: low risk of bias; high: high risk of bias; unclear: uncertain risk of bias. |
3.2. Risk of Bias
The risk of bias in the studies was variable. Nine RCTs had an adequate method for random sequence generation , whereas the remaining 2 RCTs did not describe . Allocation concealments were adequately performed in 10 RCTs . Blinding av patient och bedömare rapporterades i 10 av RCT:erna , medan en RCT endast använde sig av blinding av patienten . Orsakerna till bortfall och tillbakadraganden beskrevs fullständigt i 11 prövningar . Endast fyra studier använde ITT-metoden , men i de återstående studierna saknades uppgifter om utfallet i balans mellan interventionsgrupperna, med liknande orsaker till att uppgifter saknades i de olika grupperna, utom i en av studierna . Alla de inkluderade RCT:erna hade en låg risk för bias när det gäller selektiv resultatrapportering. Urvalsstorleken varierade mellan 30-176 patienter. Överlag var den metodologiska kvaliteten på studierna adekvat.
3.3. Effekt och säkerhet
På grund av det begränsade antalet identifierade prövningar och variationen av deltagare och växtbaserade preparat utfördes inte metaanalyser och de förspecificerade subgrupps- eller känslighetsanalyserna.
3.3.1. IGM-1
I en randomiserad studie testades en kinesisk örtberedning (IGM-1) bestående av 31 kinesiska örter (tabell 1) på 30 hiv-infekterade vuxna med symtom och minskat antal CD4+-celler (200-499/mm3) för behandling av hiv-relaterade symtom för en varaktighet på 12 veckor . I studien fann man en signifikant bättre effekt när det gäller förbättring av hälsorelaterad livskvalitet i form av livstillfredsställelse och symtom än placebo. Antalet symtom minskade hos patienter som fick örter, men inte hos dem som fick placebo. Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i den allmänna hälsouppfattningen, symtomens svårighetsgrad, CD4-antal, ångest eller depression mellan grupperna. Inga biverkningar rapporterades bland deltagarna. Ovanstående resultat måste dock redovisas med försiktighet på grund av det lilla urvalet i studien.
3.3.2. ”35-Herb”
Interessant nog, tre år efter att ovanstående studie publicerades, skrev samma utredare som förskrev IGM-1 ut en annan kinesisk örtberedning som testades i en studie i Schweiz . Formuleringen bestod av 35 kinesiska örter som innehöll de flesta av de örter som anges i IGM-1 (tabell 1). I en studie testades den kinesiska örtformuleringen på 68 hiv-infekterade vuxna med minskat antal CD4+-celler (mindre än 500/mm3) under en behandlingsperiod på sex månader . Deltagarna randomiserades till att få ”35-herb” () eller placebo (). Över 70 % av patienterna hade fått tidigare antiretroviral behandling, de två grupperna var jämförbara när det gäller sociodemografiska egenskaper, tidigare användning av antiretrovirala läkemedel, virusbelastning, CD4+ celltal och andra kliniska laboratorietester vid inträdet. Totalt 53 (78 %) patienter avslutade behandlingen i 6 månader, varav 24 i örtgruppen och 29 i placebogruppen. Analyserna baserades på fullständiga data och på intention-to-treat-principen i prövningsrapporten. Efter sex månader fanns det ingen signifikant skillnad i CD4+-cellantal, virusbelastning, nya aids-definierande händelser, antal rapporterade symtom, psykosociala mätningar eller livskvalitet mellan de två grupperna.
Det totala antalet rapporterade biverkningar var 46 i örtgruppen och 20 i placebogruppen, och inkluderade diarré, ökat antal dagliga tarmrörelser, buksmärta, förstoppning, flatulens och illamående. Hematologiska eller serumkemiska laboratorievärden visade inga tecken på toxicitet från örterna i studien. Två patienter i örtgruppen dog under studieperioden och dödsorsakerna ansågs bero på allvarlig immunbrist och en historia av allvarliga opportunistiska komplikationer före inskrivningen, men var inte relaterade till studieläkemedlen.
3.3.3.3. Compound SH
Compound SH som innehåller fem örter (tabell 1) kombinerades med zidovudin och zalcitabin vid behandling av 60 hiv-infekterade thailändska patienter i en randomiserad studie . Växtformeln tillverkades av mer än 1000 kinesiska örter från 120 växtfamiljer av Kunming Institute of Botany of the Chinese Academy of Science. I studien konstaterades att tillsats av SH-växter till de två nukleosidhämmare för omvänt transkriptas har en större antiviral aktivitet än enbart antiretrovirala läkemedel. Dataanalyserna baserades dock på deltagare, som hade avslutat försöket, 22 försökspersoner som förlorade uppföljningen eller avbröts på grund av biverkningar exkluderades, och ovanstående fördelar måste redovisas med försiktighet.
3.3.4. Qiankunning
Qiankunning (tabell 1) är ett kinesiskt örtpreparat utvunnet ur 14 örter. En randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie genomfördes 2003 i Kina , 36 vuxna med hivinfektion eller aids randomiserades till Qiankunning () eller placebo (). Patienterna var jämförbara med avseende på ålder, kroppsvikt, genomsnittlig varaktighet av drogmissbruk och hiv-RNA-nivåer före studien. Inga analyser med avsikt att behandla tillämpades, utan dataanalyserna baserades på deltagare som hade avslutat studien. Signifikant minskning av hiv-RNA-nivåerna hittades i herb-gruppen jämfört med placebo efter avslutad behandling i 7 månader. I denna studie var användningen av örter relaterad till magbesvär och diarré. Inga biverkningar rapporterades från placebogruppen. Inga allvarliga biverkningar observerades.
3.3.5. Zhongyan-4
Den kinesiska örtmedicinen zhongyan-4 (ZY-4) (tabell 1) framställs av Chinese Academy of Chinese Medical Sciences i Peking, Kina. I en randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie deltog 72 patienter med hiv-infektion eller aids (36 med örter och 36 med placebo) . Antalet CD4+-celler i ZY-4-gruppen ökade med celler/mm3, medan antalet CD4+-celler i placebogruppen minskade med celler/mm3 efter behandling i 6 månader (). Totalt 15 av 30 patienter (6 avbrutna) i ZY-4-gruppen fick sitt CD4-antal ökat jämfört med 8 av 33 patienter (3 avbrutna) i placebogruppen (). I studien dras slutsatsen att ZY-4 är effektivt för att öka immunitetsfunktionen baserat på antalet CD4+-celler. Studien visade dock ingen signifikant skillnad i kroppsvikt eller virusbelastning efter behandling mellan ZY-4 och placebo.
3.3.6. Aining Granule
Det kinesiska växtbaserade läkemedlet Aining Granule (AG) (tabell 1) testades på 100 patienter jämfört med placebo i en dubbelblind studie. Deltagarna randomiserades i två grupper , AG-gruppen () fick AG+HAART (d4T+ddI+NVP) och placebogruppen () fick placebo + HAART (d4T+ddI+NVP). Antalet CD4+ celler i AG-gruppen minskade med celler/mm3, medan antalet CD4+ celler i placebogruppen minskade med celler/mm3 efter behandling i 11 månader (). Signifikant förbättring av symtom som trötthet, anorexi, illamående, diarré och hudutslag konstaterades i AG-gruppen. Resultaten visade att patienter som fick kinesisk ört AG hade en lägre risk för minskning av antalet CD4+ celler. Denna studie visade dock ingen signifikant skillnad mellan två grupper i virusbelastning efter behandling.
3.3.7. Xiaomi Granule
En randomiserad tvåarmad positivt läkemedelskontrollerad öppen etikettstudie genomfördes 2009 i Kina, där 80 aidsdeltagare med oral candidiasis ingick i Xiaomi Granule (tabell 1) plus Nystatin-gruppen () och Nystatin-gruppen () . Efter behandling i 2 veckor konstaterades en signifikant förbättring av symtomen på oral candidiasis i örtgruppen. Inga biverkningar hittades. Xiaomi Granule är ett kinesiskt örtpreparat som utvecklats från ett recept i den klassiska kinesiska medicinens gamla bok ”jin kui yao lve”. Det finns ingen beskrivning av antalet CD4+-celler och virusbelastning i det tillgängliga dokumentet.
3.3.8. Jingyuankang kapsel
I en dubbelblind, dubbelanalog studie randomiserades 116 deltagare med hiv-infektion och perifer leukopeni till att få Jingyuankang kapsel (JC) (tabell 1) plus AZT, ddI, NVP och analoga Leucogen tabletter () eller Leucogen tabletter plus AZT, ddI, NVP och analoga JC () i 6 månader . Tillämpningen av JC visade en signifikant ökning av perifera leukocyter i örtgruppen. Resultatet av antalet CD4+-celler rapporterades inte. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupperna när det gäller biverkningar i prövningsrapporten.
3.3.9. Xielikang kapsel
En randomiserad, dubbelblind, dubbel dummy och kontrollerad klinisk prövning genomfördes mellan 2009 och 2011 i Kina, där 158 aidsrelaterade kroniska diarrépatienter randomiserades i Xielikang kapsel (XC) (tabell 1) plus loperamid analog grupp () och loperamid kapsel plus XC analog grupp () . De primära effektparametrarna var avfallsvikt, frekvens av onormal avföring och poäng i frågeformuläret om diarré. Alla patienter har ingen erkänd enterit eller tarmkanal som identifierats från enteroskop eller diarré som orsakats av proteashämmare (PI) läkemedel. Enligt en analys av behandlingseffekten under 7 och 14 dagar baserat på dagliga mätningar upplevde patienter som behandlades med XC en statistiskt signifikant minskning av avföringsvikten ( i 7 dagar och i 14 dagar) och av poängen i frågeformuläret om diarré ( i 14 dagar). Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupperna med avseende på avföringsfrekvens. Inga allvarliga biverkningar rapporterades. Det fanns ingen större skillnad mellan XC och placebo när det gäller förekomsten av biverkningar eller laboratorieavvikelser.
3.3.10. Aikang Capsule
En randomiserad placebokontrollerad studie omfattade 102 patienter infekterade med hiv och aids med CD4+ celltal mellan 250 och 600 celler/mm3 som behandlades med Aikang Capsule (tabell 1) eller placebo i 6 månader . Det fanns ingen signifikant skillnad i antalet CD4+ celler mellan de två grupperna.
3.3.11. Tangcao Tablets
I en kinesisk klinisk fas III-studie på flera centra som genomfördes mellan 2002 och 2003 randomiserades 176 patienter med CD4+ celltal 200 celler/mm3 till en 6-månaders behandling med det kinesiska växtbaserade läkemedlet Tangcao Tablets (tabell 1) () eller placebo () . Patienter som fick antiretrovirala läkemedel uteslöts. Både intention to treat-analys och per-protokoll-analys visade signifikant ökning av CD4-antal, CD4/CD8-kvot och vikt i örtgruppen, signifikant ökning av virusbelastning i placebogruppen, förbättring av symtom i örtgruppen.
Det totala antalet rapporterade biverkningar var 21 i örtgruppen och 27 i placebogruppen, och inkluderade diarré, förkylning, buksmärta, flatulens och illamående. Hematologiska eller serumkemiska laboratorievärden visade inga tecken på toxicitet från örterna i studien. Två patienter i placebogruppen avled under studieperioden och dödsorsakerna tros bero på allvarlig immunbrist och före inskrivningen historia av allvarliga opportunistiska komplikationer, men var inte relaterade till placebo.
4. Diskussion
På grund av det begränsade antalet RCT:er för inkluderade studier, den lilla urvalsstorleken för varje studie, kan vi inte dra några säkra slutsatser om TCHM-behandling vid behandling av patienter med hiv-infektion och aids. Jämfört med placebo visade TCHM positiva effekter när det gäller att förbättra livskvalitet och symtom, öka antalet CD4+-celler, men kvaliteten på studierna måste dock vara oroväckande. Vår artikel syftade till att uppdatera och komplettera bevisen för TCHM-behandlingar för patienter med hiv-infektioner och aids. Jämfört med en tidigare artikel identifierade vi 6 nya RCT:er och uppdaterade framgångsrikt bevismaterialet. Resultaten i vår uppsats liknar resultaten i den tidigare uppsatsen , som också uttryckte oro för de positiva effekterna måste betraktas med försiktighet eftersom antalet patienter i dessa prövningar var litet och storleken på effekterna ganska måttlig.
Vissa studier stödjer den kinesiska örten och antiretroviral läkemedelskombinationsterapi . En lovande ytterligare antiviral fördel hittades från förening SH i kombination med antiretrovirala medel; dock bör man ta hänsyn till det höga bortfallet. Wang Jian et al. ger belägg för förbättrade symtom och en lägre risk för minskning av antalet CD4+-celler för patienter med kombinerad terapi med kinesisk ört Aining granule. Studier av diarré och oral candidiasis, som är utmanande symtom på aids, visades ha positiva effekter . Studier av perifera leukocyter, som är en biverkning av antiretrovirala läkemedel, tydde på att en integrerad behandlingsmetod kan vara fördelaktig . Användningen av kinesiska örter är förknippad med icke allvarliga biverkningar i våra inkluderade studier. Den potentiella risken för interaktion mellan örter och antiretrovirala läkemedel behöver dock undersökas ytterligare.
De metodologiska begränsningarna i de studier som rapporterades i denna systematiska litteraturöversikt omfattade små urvalsstorlekar, utebliven uppföljning, otillräckliga uppgifter om provtagning, höga bortfallsfrekvenser, avsaknad av analys av behandlingsintention och avsaknad av blindning. Rapporteringen av studierna var också mycket begränsad i de inkluderade artiklarna, där de vanligaste punkterna i CONSORT-kontrollistan saknades, bland annat följande: 1a (identifiering som RCT i titeln), 16 (antal deltagare som ingår i varje analys), 6b (ändringar av resultaten av studien), 8, 9 och 10 (uppgifter om randomiseringsförfarandet), 14b (varför studien avslutades) samt 23 och 24 (registreringsnummer och tillgång till hela protokollet). STRICTA-riktlinjerna bör antas.
Vår artikel har ett antal viktiga begränsningar. Även om stora ansträngningar gjordes för att hitta alla RCTs i ämnet kan vi inte vara helt säkra på att vi lyckades. Dessutom är selektiv publicering och rapportering andra viktiga orsaker till bias som måste beaktas. Det är tänkbart att flera negativa RCT:er förblir opublicerade. Tillsammans begränsar dessa faktorer slutsatsen av denna systematiska översikt avsevärt.
Slutsatsen är att resultaten av vår systematiska översikt ger begränsade bevis för att TCHM är effektivt vid behandling av patienter med hivinfektion och aids. Det är därför fortfarande svårt att dra definitiva slutsatser om effektiviteten hos behandlingar med alternativa metoder. Ytterligare stora och rigorösa RCTs är motiverade.
Intressekonflikter
Det finns inga intressekonflikter bland författarna.
Acknowledgment
Arbetet stöddes av National Major Science and Technology Specific Project of China (2013zx10005001).